A principios del siglo XVII ya estaba bien establecido profesionalmente en el ambiente musical de Florencia como maestro y compositor; por tanto, es plausible que haya nacido alrededor de 1575 y en la zona de Florencia (aunque si no en el corazón de la ciudad, ya que los registros existentes de la única fuente bautismal dentro de los muros, la de San Giovanni, no muestran el nombre en el período comprendido entre 1560 y 1592). Estando en Parisi, Orlandi aprendió los rudimentos de la música en Santa Maria Nuova, en los años ochenta y luego habría cantado en Ss Annunziata. Estaba empleado por lo menos en mayo y septiembre de 1596 en Santa María Novella, Florencia. Su siguiente cargo conocido fue como maestro di cappella en la residencia del Príncipe Ferdinando Gonzaga en Florencia. Orlandi en 1608 contribuyó a las celebraciones de la boda de Cosme II de Médicis y María Maddalena de Austria, escribiendo la música para "Il tempio della Pace", el suntuoso intermedio que, en el derroche de efectos especiales característicos de la técnica escénica contemporánea florentina y un gasto exorbitante de extras , bailarines, instrumentistas, cantantes, terminaron en la gloria del Juicio de París de Michelangelo Buonarroti el joven. El espectáculo, del que Giulio Caccini y Giovanni Bardi fueron los principales responsables de la música, se presentó en el teatro de los Uffizi el 25 de octubre y 19 de noviembre. En esos días Orlandi, valiéndose de la recomendación de personajes influyentes como el cardenal Francesco Maria del Monte, compitió para el cargo de maestro di cappella de San Lorenzo (que había sido del difunto Luca Bati); pero prevaleció Marco da Gagliano.

En 1608, cuando Ferdinando fue nombrado cardenal por el Papa Paulo V lo siguió a Roma. Luego de la muerte del Duque Vincenzo Gonzaga I en febrero de 1612, Francesco, el hermano de Ferdinando lo sucedió en el ducado de Mantua, y nombró a Orlandi temporalmente en el puesto de maestro della musica, del que había despedido a Claudio Monteverdi.

En julio de 1612, a petición del duque Francesco Gonzaga, su hermano el cardenal envió a Orlandi a la corte de Mantua, para que cubriese 'pro tempore' las funciones de maestro di cappella a raíz del inesperado alejamiento de Claudio Monteverdi. El duque estaba tan contento con el músico que lo habría mantenido hasta el mes de septiembre, si Ferdinando no hubiera exigido su regreso con insistencia. Pero pronto Orlandi reanudaría la posesión de ese lugar: muerto el 22 de diciembre siguiente a Francesco Gonzaga a causa de la viruela, obligó a su hermano a renunciar a la púrpura para sucederle; y al frente de la capilla de la corte de Mantua el nuevo duque nombró a su propio maestro que, sin embargo, no disfrutaba del aprecio de los músicos a él sometidos, por el control demasiado estricto ejercido sobre ellos. Orlandi parece haber pasado el resto de su vida a su servicio en Mantua. Puede haber sido empleado allí como cantante en San Pietro; una lista de cantantes en un libro de partituras se refiere a un tenor de nombre Orlandi en San Pietro.

Publicó cinco volúmenes de madrigales de cinco partes. El exordio editorial se produjo con "Il primo libro de madrigali a cinque voci" impreso en Venecia en 1602: en la dedicatoria a Filippo di Antonio Salviati, se declara en la  «fiore della [...] gioventù»; el volumen incluye en el cierre dos madrigales de los florentinos Alberto del Vivaio y Antonio Bicci. Después salió un segundo libro del que hoy no queda rastro, en 1605, siempre en Venecia, el "Libro terzo de madrigali a cinque voci" (esta vez los madrigales de otras personas incluidos son tres, de Luca Bati maestro di cappella del gran duque, de Neri Alberti y del antes mencionado Vivaio). El "Libro quarto de madrigali a cinque voci" apareció en Venecia en 1607. Los poemas musicados por Orlandi en estos primeros libros entran totalmente en el tipo del madrigal epigramático: junto a una docena de canciones de Battista Guarini, incluye rimas de Giovan Battista Strozzi, Ansaldo Cebà, Girolamo Casoni, Isabella Andreini, Gaspare Murtola, Giambattista Marino (contra sólo un soneto de Petrarca).

En 1608, un madrigal a cuatro voces de Orlandi, "Com'accese fiammelle", apareció junto con otras páginas en Florencia (de Giovanni Turco, Giovanni Bardi y Giulio Caccini) en la miscelánea veneciana "L’allegre notti di Fiorenza"; el promotor, el músico napolitano Girolamo Montesardo, intentaba reconstruir la atmósfera de cinco noches de música celebradas en su presencia, que ambientó en otros tantos lugares de interés de Florencia, las plazas de la Signoria, del Rucellai, de Santa Maria Novella, de Santa Croce y el puente en Santa Trinita.

En 1609 colaboró con el poeta Alessandro Adimari y el coreógrafo Agnolo Ricci en la creación de "Barriera tra i Traci" y "l’Amazone", hechas en casa de don Ernando y don García Montalvo el 17 de febrero, por una compañía de vástagos jóvenes de las familias más prominentes de la ciudad, y se repitió al día siguiente en la casa de Alessandro del Nero. Tal vez en el mismo período, o a comienzos de 1610, el músico dejó Florencia para dirigirse a Roma, donde el cardenal Fernando Gonzaga le había llamado para hacerse cargo de su capilla privada.

El prelado conocía desde hacía tiempo a Orlandi, tal vez incluso su profesor de música en Florencia, además de miembro de aquella Accademia degli Elevati (fundada en 1607 por Gagliano) que Gonzaga protegía. Por agosto de 1609 conflictos y rivalidades entre facciones condujeron a la asociación de músicos a una escisión secundada por don Antonio y don Giovanni de Medici. El conspicuo grupo disidente, incluso a través de la mediación de Orlandi, buscó la aprobación del cardenal Gonzaga, que se alejó en aquel otoño de los Elevati; de lo que sucedió con la nueva facción no hay noticias. En el mismo 1609 salió en Venecia la última colección de Orlandi, el "Libro quinto de madrigali a cinque voci": también aparecen aquí rimas de Gabriello Chiabrera, Ottavio Rinuccini y Giovan Battista Leoni. En seguida fue impreso otro único madrigal suyo, "Se dritte e salde in giostra a sei voci", por otra parte el único que nos ha llegado completo con todas las partes, incluido en la antología flamenca "Il Parnasso" (Amberes, 1613).

La contribución más significativa de Santi Orlandi a los espectáculos de la corte consistió en la musicalización de la fábula marítima "La Galatea", versos de Gabriel Chiabrera, realizada dos veces en el carnaval de 1615 y repuesta en 1617 (en una versión parcialmente revisada y en lugar de la proyectada "Nozze di Tetide" de Scipione Agnelli y Monteverdi) durante las celebraciones de la boda de Ferdinando Gonzaga con Caterina de' Medici. De hecho, la elaboración de la partitura estaba fechada en 1612: propuesta entonces para la puesta en escena tanto al Duque Francesco como al cardenal Ferdinando (en cuya pluma el compositor puso el poder de intervenir para aumentar, en todo caso, la parte de Aci), ninguno de los dos hizo nada. De este texto aparecieron en el momento dos ediciones, "La Galatea" (Mantua, 1614) y "Gli amori d’Aci e di Galatea" (Mantua, 1617). Esta fue la primera música de opereta en ser representada en Polonia, el 27 de febrero de 1628 en la corte de Varsovia: el texto fue muy modificado, y se desconoce si de la música de Orlandi ha quedado algo.