A una corta edad se fue a Nápoles y allí estudió música con el compositor franco-flamenco Jean de Macque, que fue organista de la Santa Casa dell’Annunziata y maestro de capilla del virrey español. Rossi entró más tarde al servicio de los Caetanis, duques de Traetta. Compuso en 1632 la cantata “Lamento della Regina di Svetia” sobre la muerte del rey Gustavo II Adolfo de Suecia durante la Batalla de Lützen. Esta cantata le hizo adquirir una gran notoriedad en toda Europa. Se movió después a Roma al servicio de la familia Borghese y se hizo organista en la iglesia de San Luigi dei Francesi en 1633, reteniendo esta posición hasta su muerte en 1653. Se unió el establecimiento musical del cardenal Antonio Barberini en 1641 y al servicio del papa Urbano VIII, tío de este. En Roma hizo representar su primera ópera “Il palazzo d'Atlante incantato”, con un libreto del cardenal Rospigliosi, futuro papa Clemente IX. Los años siguientes compuso muchas más cantatas y varios oratorios, siendo el más destacado “Gioseppe”.

En 1646, fue invitado a la Corte del rey de Francia durante el periodo del destierro de los Barberini, después de la muerte del Papa Barberini, cuyo patrocinio era tan importante para la vida cultural de Roma.

En su deseo de sensibilizar al pueblo francés, el cardenal Mazarino le encargó la primera ópera italiana escrita expresamente para una producción parisina. “Orfeo”, la segunda ópera de Luigi Rossi, fue representada en París el 2 de marzo de 1647, con la participación de los castratos Atto Melani en el papel titular y Pasqualini en el de Aristé. Esto dio a conocer la ópera italiana en Francia. Su mecenas, el también italiano Mazarino, fue muy criticado por esta representación de una gran espectacularidad. No obstante, esta ópera debió ejercer una influencia cierta sobre las producciones posteriores de Lully en Francia y de Francesco Cavalli y Antonio Cesti en Italia.

Rossi volvió a Francia en 1648 con la esperanza de escribir otra ópera, pero la producción no fue posible debido a que la corte había buscado refugio fuera de París. Rossi regresó a Roma en 1650 y nunca más volvió a intentar estrenar otra ópera.

Una colección de cantatas publicada en 1646 lo describe como músico del cardenal Antonio Barberini, y Giacomo Antonio Perti, en 1688, habla de él como una de «las tres grandes luces de nuestra profesión», junto con Giacomo Carissimi y Antonio Cesti.

Rossi es notable principalmente por sus cerca de trescientas cantatas de cámara, que se encuentran entre las mejores que produjo el siglo XVII. En ellas crea una mezcla de recitativo, arioso y aria lírica. Gran cantidad de estas cantatas supervivientes se hallan en los manuscritos de la British Library y la Christ Church Library, de Oxford. “La Gelosia”, impresa por F.A. Gevaert en Les Gloires d'Italie, es una admirable muestra. Además es autor de arias, canciones, serenatas, dúos y motetes.

"Ingordo human desio" de Rossi pone música a un poema en un metro más regular que los variados versi sciolti del "Lamento di Zaida mora", con estrofas de diez líneas en un modelo de versificación de líneas de siete sílabas y endecasilábicas.