Ingresó como estudiante de derecho en la Universidad de Praga, pero abandonó estos estudios para consagrarse a la música y se hizo organista en la Iglesia de Santa Maria de Týn. En 1720 el éxito de sus obras para la música navalis, las festividades anuales de Víspera de San Juan en el río Vltava, le ganó un encargo para escribir la música de la fiesta durante cada año desde 1722 a 1729.

Edición discográfica con una obra de Simon Brixi

Su boda en 1724 fue celebrada por Bohuslav Matěj Černohorský, compositor y sacerdote en el monasterio franciscano de Praga. En 1725 Brixi fue contratado como maestro de música en la escuela de San Martín y organista en la iglesia, y desde 1727 fue maestro de coro en San Martín. 

Las composiciones de Brixi son en el estilo veneciano representado por Fux y Caldara, con algunos elementos de música popular checa. Su estilo se destaca por gran instrumentación y preferencia por los bronces. Manejó diestramente la textura del contrapunto, y en pasajes homofónicos a menudo hizo uso de interacción del concertato entre los solistas y el coro. Lo armonioso de sus líneas melódicas hace recordar la música popular, y su uso de textos checos es único en la música checa del siglo XVIII.

De la extensa producción de Brixi sólo sobreviven 34 obras. La mayoría de sus autógrafos están en la colección de Jan Josef Brixi, ahora en el Museo Nacional, Praga. Sus otras composiciones, principalmente en manuscrito, están en el Museo Nacional, Praga, el Museo de Moravia en Brno y los archivos de iglesias checas y moravas. Escribió principalmente música de iglesia, incluyendo varias misas, música de "Te Deum" y el "Magnificat", letanías, ofertorios y motetes; se conoce una comedia escolar, "Cancet preambulans". Su hijo František Xaver Brixi  fue un destacadísimo compositor de fines del Barroco.