En 1581 se volvió Kantor en la Paulinerkirche, Leipzig, sólo para cambiarse en noviembre de 1582 a Schulpforta como Kantor de la Fürstenschule, por recomendación del teólogo de Laeipzig Nikolaus Selnecker. Pasó allí 12 años fructíferos no sólo como un maestro inspirador sino también en el estudio de historia, cronología y teoría de la música.

Edición discográfica con obras de Sethus Calvisius

En mayo de 1594 fue llamado nuevamente a Leipzig como Kantor de la Thomaskirche como sucesor de Valentin Otto. Por un corto periodo alrededor de 1605 también dirigió la música en la iglesia universitaria. Poco antes de esto, como resultado de una lesión en la rodilla que lo confinó a la cama por más de un año y lo dejó con una cojera permanente, encontró el tiempo para completar su "Opus chronologicum" (1605), su obra no musical más importante. La Universidad de Leipzig rechazó su "Elenchus Calendarii Gregoriani" (1613), pero por la fuerza de su "Opus chronologicum" se le ofrecieron nombramientos en las universidades de Frankfurt an der Oder y de Wittenberg, ninguno de los cuales aceptó.

Tenía un amplio círculo de amigos eruditos, incluyendo al astrónomo Johannes Kepler, Michael Praetorius y los teóricos musicales Abraham Bartolus, Henricus Baryphonus, Nikolaus Gengenbach y Johannes Lippius. Sus muchos alumnos incluyeron a Erhard Bodenschatz y Martin Rinckart.

Murió con las palabras ‘Domino moriar. Ich will dem Herrn sterben’ (Maestro muero. Quiero morir para el Señor); en su entierro el coro de la Thomaskirche cantó su última composición, el motete a ocho voces "Unser Leben währet siebnzig Jahr". Después de su muerte su reputación creció, y hasta 1690 fue admirado entusiastamente por W. C. Printz en su Historische Beschreibung der edelen Sing- und Kling-Kunst.

La principal obra de teoría musical de Calvisius es "Melopoeia" (1592), una teoría de la composición basada en "Le istitutioni harmoniche" de Zarlino (1558), que, junto con la algo posterior "Composición Regeln", que un tiempo se pensó que era de Sweelinck, transmitieron por primera vez las ideas teóricas de Zarlino a los músicos alemanes en una forma comprensible. Impartió su conocimiento en forma convincente en 21 capítulos metódicamente ordenados. "Compendium musicae" (1594) es una obra didáctica; la tercera edición (1612), simplificada con el título "Musicae artis praecepta", trata de la teoría elemental de la música. "Exercitatio musica tertia" (1609) ofrece aún más instrucción teórica básica, la presentación de los silencios, ligaduras y proporciones sumamente simplificadas. La primera parte de "Exercitationes musicae duae" (1600) trata de los modos, mientras la segunda incluye una historia de la teoría musical.

Las composiciones de Calvisius eran principalmente con un objetivo pedagógico, especialmente los himnos latinos y alemanes escritos para la escuela de coro de Schulpforta en 1594. También publicó 43 composiciones a cuatro voces para la edición de 1605 del salterio de Cornelius Becker. Como Kantor de la Thomaskirche produjo también los primeros libros de himnos de Leipzig, "Harmonia cantionum ecclesiasticarum" (1597); contiene 115 obras a cuatro voces, en las que la melodía se pone en la parte superior.

En sus pocos motetes supervivientes, para seis, ocho y 12 voces, Calvisius aparece como un tardío adherente a la tradición de Lassus y Jacob Handl, aunque aquí y allí en su tratamiento de las palabras hay evidencia clara del autor de Melopoeia y del abogado de música poética. Fue uno de los teóricos alemanes más influyentes de su tiempo y prominente en la vida musical e intelectual de Leipzig.