No se conoce ningún documento acerca de los estudios de Endler, pero muchas circunstancias, incluyendo sus conexiones con Christoph Graupner, sugieren que asistió a la Thomasschule en Leipzig. Allí se matriculó en la universidad en 1716. Documentos de archivo relativos a la Neukirche muestran a Endler, todavía estudiante, sustituyendo allí como organista y director de música de la iglesia en 1720.

Edición discográfica con obras de Johann Samuel Endler

Desde 1721 a 1723 dirigió el collegium musicum de Fasch. Mientras Graupner estaba en Leipzig con motivo de su postulación al puesto de Thomaskantor,  evidentemente le ofreció a Endler un puesto en Darmstadt, y este último se instaló en la corte en 1723 como cantante contralto y violinista. Fue promovido a Konzertmeister antes de 1740 y luego (antes de 1744) a vice-Kapellmeister bajo Graupner. Después de la muerte de Graupner en 1760 Endler lo sucedió en el cargo de Kapellmeister, que ocupó hasta su muerte dos años más tarde. 

Sobreviven tres cantatas de iglesia tempranas y una cantata secular (la sátira política "Der Raritätenmann", escrita en 1747 para la celebración del cumpleaños de Landgrave Ludwig VIII); otra cantata secular, "Der Nachtwächter" (1746), se ha perdido. Las obras existentes que quedan de Endler son orquestales. Dos tercios de las sinfonías fueron escritas para festividades especiales y se interpretaron por primera vez entre 1748 y 1761 en el castillo de caza favorito del landgrave, en Kranichstein. . Consisten en un moderno movimiento Allegro seguido por una suite de hasta seis largos movimientos con títulos de danza, tempo y, de vez en cuando, carácter. Las oberturas son similares, sólo que el primer movimiento está en la forma de una obertura francesa, se mantiene la unidad tonal a lo largo del ciclo y se encuentra una selección más grande de movimientos de danza.