En 1694, se hizo compositor de la corte del duque de Brunswick-Wolfenbüttel. Aunque probablemente había venido ya a la corte en 1692 para estudiar sus óperas renombradas que se habían estado representando desde 1691, cuando la ciudad había construido un teatro de ópera de 1200 butacas. Keiser produjo allí su primera ópera "Procris und Cephalus" y, el mismo año, su ópera "Basilius" se presentó en Hamburgo y, como anota el musicólogo Johann Mattheson, fue "recibida con gran éxito y aplauso". Éste fue un periodo fructífero para él -no sólo componiendo óperas, sino arias, dúos, cantatas, serenatas, música de iglesia y grandes oratorios, música de fondo- todos para el uso de la ciudad.

Aproximadamente  en 1697 se estableció permanentemente en Hamburgo, y se convirtió en el compositor principal del renombrado Gänsemarktoper (ahora reconstruido como Ópera Estatal de Hamburgo) de Hamburgo desde 1697 a 1717. Desde 1703 a 1709, Keiser cambió la casa de la ópera de ser una institución pública a una aventura comercial con dos a tres actuaciones por semana, en contraste con las casas de la ópera pensadas para la nobleza.

En 1718, con la Opera de Hamburgo muerta, dejó Hamburgo para buscar otro empleo, yendo a Thuringia y luego a Stuttgart. De este periodo sobreviven tres manuscritos de sonatas en trío para la flauta, violín y bajo continuo. Durante el verano de 1721 volvió a Hamburgo, pero sólo unas semanas después hizo una salida rápida a Copenhague con una compañía de ópera de Hamburgo, probablemente debido a la influencia creciente de Georg Philipp Telemann, contratado por el magistrado de la ciudad en ausencia de Keiser. Entre 1721 y 1727, Keiser viajó de un lado a otro entre Hamburgo y Copenhague y recibe el título de Maestro de la Capilla Real dinamarquesa.

Después de la disolución de la compañía  de ópera, Keiser volvió una vez más  a Hamburgo, pero los cambios en su modus operandi hicieron difícil repetir los éxitos del pasado. Tres óperas del periodo entre 1722 y 1734 sobreviven. Las relaciones personales con Telemann permanecían buenas, con Telemann programando varias producciones de las óperas de Keiser. En 1728 se convirtió en preceptor catedralicio de Hamburgo, y escribió  allí gran cantidad de música de iglesia hasta su muerte en 1739.

Escribió más de cien óperas, y en 1745 Johann Adolph Scheibe lo consideró un igual a Johann Kuhnau, George Frideric Haendel y Georg Philipp Telemann (también relacionado con la Ópera de Hamburgo), pero su trabajo permaneció olvidado durante muchas décadas.