A principios de los años ochenta del siglo XVI los padres de Masnelli estaban viviendo en Verona, donde Melchiorre fue portero en la Academia Filotima, un puesto remunerado con un salario modesto y la concesión gratuita de una vivienda; el empleo conllevaba la obligación de tocar los tambores durante los juegos y torneos organizados por la Academia. Desde los años setenta Masnelli había comenzado a surgir como músico en los ambientes de Verona: en 1578, de hecho, dos de sus canciones,  "Quando nocchier ben saggio su per l’onde" y "Gridi, pianti, sospiri, aspre querele" fueron publicadas en el "Primo libro de madrigali a cinque voci" de Paolo Bellasio, un colega veronés un poco más joven que Masnelli, al igual que él en su debut editorial.

Cuatro años más tarde Masnelli publicó su primera colección impresa, "Madregali… libro primo a quattro voci" (Venecia, 1582). La obra está dedicada "ai musici dell’honoratissimo ridotto musicale degll’illustri signori conti Bevilacqua". Para esta refinada asociación veronesa, dedicada a conversar y leer y a hacer música, y animada personalmente por el conde Mario Bevilacqua en su palacio repleto de libros, obras de arte e instrumentos raros, Masnelli realizó los deberes de organista; por otra parte, con toda probabilidad fue también profesor de música del conde Alessandro Bevilacqua quien, tras la muerte de su tío Mario, ocurrida en 1593, continuó ejerciendo la actividad del anterior. El libro de madrigales de Masnelli incluye dos madrigales compuestos por A. Bevilacqua muy próximos por definición formal y enfoque estilístico a los de su probable maestro.

Para su primera colección madrigalistica Masnelli eligió algunas rimas, sobre todo centradas en el topos del sufrimiento amoroso, no especialmente original, pero poco o nada en absoluto considerado por otros compositores, como el sexteto de apertura "Già disfatt’ha le nevi intorn’il sole" de Anton Francesco Raineri, que data de varias décadas anteriores y nunca antes cantada. Se desconoce hasta ahora la autoría de los otros textos, a excepción de tres, atribuibles al patricio veneciano Pietro Gradenigo, al fraile predicador Remigio Nannini florentina y al escritor veneciano Luigi Groto. La música que los reviste está impregnada de mesura y equilibrio. El madrigal final, "Miser’alma, perché tanto sospiri?", es un diálogo para ocho voces en doble coro entre el Alma y un interlocutor álgido y racional, tal vez una mujer: el carácter teatral de la canción parece revelar el recuerdo de las actividades representativas realizadas en el reducto de los Bevilacqua.

Desde 1583 Masnelli ya no reside en Verona, donde, sin embargo, en casa de sus padres, aún vivía su hijo Claudio de ocho años. El 6 de febrero de 1585 fue contratado como organista en la corte de Guglielmo Gonzaga en Mantua, a quien dedicó su "Primo libro de madrigali a cinque voci" (Venecia, 1586). Pero evidentemente no estaba satisfecho en ese puesto pues en diciembre presentó una solicitud para el puesto de organista de la catedral de Padua, la que fue rechazada por gran mayoría por el capítulo. Masnelli mantuvo el cargo de Mantua hasta el 24 de marzo de 1592.

En los años ochenta composiciones de Masnelli aparecen regularmente en antologías importantes de la época, como la serie de tres volúmenes titulada "De’ floridi virtuosi d’Italia", publicada en Venecia en impresoras de Giacomo Vincenzi y Riccardo Amadino, respectivamente en 1583, 1585, 1586 (más tarde reimpresas hasta el año 1600). En la primera colección, a cargo de Angelo Barbato, aparece el madrigal "Clori vezzosa e snella"; en la segunda la "Canzon de’ baci" («Baci soavi e cari») del poeta Giovanni Battista Guarini, muy querido por los músicos de la época; en la tercera  "A che tormi il ben mio", versos que ya habían atraído la atención de Luca Marenzio y que serían publicados poco después en la versión de Claudio Monteverdi. El tercer volumen de la serie "De’ floridi virtuosi" fue dedicado por el impresor Vincenti al Duque de Mantua Guglielmo Gonzaga, conocido amante de la música y compositor, a cuyo servicio Masnelli se encontraba en esos años.

En septiembre de 1585 apareció en Mónaco la colección, a cargo de Giulio Gigli, "Sdegnosi ardori a cinque voci", concebida como una especie de competición entre los compositores (incluyendo a los renacentistas Orlando di Lasso, Jacob Regnart, Giovanni Riccio, Leonard Lechner) llamados a confrontarse con un mismo texto de Guarini, el afortunado "Ardo sì, ma non t’amo". Masnelli reinsertó este su madrigal en su próxima colección, el "Primo libro de madrigali a cinque voci" (Venecia, G. Vincenzi - R. Amadino, 1586), acompañándolo con la respuesta de Torcuato Tasso "Ardi e gela a tua voglia". Dedicada al duque Guglielmo Gonzaga, la colección incluye madrigales sobre poesías amaneradas y lánguidas de temas amorosos o agrestes, en su mayoría déspotas, culminando en el diálogo final a siete voces "Deh, fosse il ver che miei fosser quest’occhi". A las relaciones profesionales establecidas durante su estancia en Mantua y a su relación con la dinastía reinante se remonta su participación, junto a los músicos más famosos del círculo de Gonzaga, en la antología "Novelli ardori ... a quattro voci" (Venecia, 1588) dedicada a Alfonso Gonzaga conde de Novellara por Paolo Bozi, ya profesor de canto en Santa Barbara en Mantua, así como a los "Madrigali a cinque e a sei voci in soggetti di nozze" (Venecia, 1590) reunidos por el fraile agustino Ippolito Baccusi para el matrimonio de Luigi Gonzaga y Felicita Guerrieri.

De vuelta en Verona, en 1593 Masnelli logró obtener dos prestigiosos puestos de organista que ocupó hasta su muerte: uno en la catedral, que obtuvo después de la muerte de Giovanni Padovano en febrero de ese año, teniendo como colega al maestro di cappella Ippolito Baccusi, que una década antes había ocupado la misma posición en la catedral de Mantua; el otro, a partir del 1 de abril de 1593, en la Academia Filarmónica, donde se convirtió en el primer organista permanente desde la construcción del órgano, del que supervisó, con el marqués Spinetta Malaspina y el músico Bartolomeo Carteri, los trabajos de restauración, a cargo de Bernardino Virchi Brescia en 1604. El contrato con la Academia Filarmónica comprometía a Masnelli a estar presente en la sede de la asociación dos días a la semana y a componer lo que le hubieran solicitado los organismos directivos; para tal fin se le pagaban 50 ducados al año, 20 de los cuales pagados directamente por los académicos individuales, entre los cuales estaban los condes Marco Verità y Alessandro Bevilacqua. A este último, ex alumno de Masnelli y en esa época miembro de la Filarmónica con el nombre de 'Dedicato', el compositor homenajeó con la dedicatoria de  "Madrigali a cinque, libro secondo" (Venecia, 1596); además de alabar la determinación del noble de Verona de mantener viva la actividad del reducto, Masnelli exaltó las habilidades musicales hasta el punto de insertar en el comienzo del volumen un madrigal del propio Bevilacqua, "Soavissimo ardore", sobre texto de Guarini, definido en dedicatoria como "dottissimo, et leggiadrissimo componimento".

Es significativo que de los mismos versos ya se hubiera servido Masnelli en el Primer Libro de Madrigales a cinco voces de una década antes, como para establecer un duelo amistoso entre maestro y discípulo. Entre los autores de canciones de corte elegíaco y patético, elegidos por Masnelli para el segundo libro de madrigales, Guarini está presente con el mismo número de textos que L. Celiano, de los cuales al menos tres piezas son auténticas primicias en el campo madrigalístico. Realmente único es entonces el final "Soavissimo bacio" de T. Tasso que, por sus palabras de apertura parece colocado a propósito en ese contexto para hacerse eco a distancia del primer madrigal del ciclo. Al mismo tiempo una pieza de Masnelli ya publicada, "Era tranquillo di Nettuno", fue reimpreso en la antología "Paradiso musicale", impreso en Amberes por P. Phalèse; al año siguiente la misma editorial vuelve a colocar, dentro de la miscelánea "Il vago arboreto", "Crudel perché non v’ami" de Guarini, con música de Masnelli y ya aparecido en la antología "Di XII autori vaghi e dilettevoli madrigali a quattro voci" ( Venecia, 1595).

Los problemas financieros en el comienzo del nuevo siglo acosaron a la Academia Filarmónica y el hecho de que en 1600 el conde A. Bevilacqua se despidió de la asociación repercutió negativamente en el nivel de vida de Masnelli, cuyo salario se redujo drásticamente en un corto período de tiempo, hasta 27 ducados. Impulsado por el estado cada vez más precario de su salud debido a la edad y la enfermedad de los ojos, además de la situación familiar (a su cargo tenía en el momento a su esposa Julia, veinte años más joven, y el hijo Gasparo tenido con ella), en 1611 solicitó un aumento, que fue concedido en la medida de 5 coronas al año.
Tales eran las condiciones de pobreza que lo aquejaban que los hijos se vieron obligados a enviar una petición de contribución a la Filarmónica para el entierro. La petición fue concedida y los académicos donaron 10 ducados, honrando en su asamblea las cualidades del músico fallecido.

La música de tipo artesanal de Masnelli pero en general conservadora, era material aparentemente adecuado para las  antologías, ya que durante las décadas de 1580 y 1590 una serie de importantes colecciones seculares italianas y alemanas incluyeron obras suyas; todas estas fueron especialmente compuestas y sólo más tarde fueron tres de ellas reimpresas en su publicación de 1596. Está representado en los tres volúmenes de la popular antología "De' Floridi virtuosi d'Italia" (1583, 1585 y 1586), para el primer volumen de la cual escribió el luminoso pastoral "Clori Vezzosa e snella", la más a menudo reimpresa de todas sus obras.