Desde 1596, a la edad de diez años más o menos, Massenzio fue niño cantor en la iglesia de San Luigi de' Francesi, confiado allí al famoso maestro Bernardino Nanino, del que más tarde se convirtió en alumno. Su voz cambió en 1601 (lo que nos permite deducir aproximadamente el año de su nacimiento), y su nombre reaparece en los archivos como tenor en 1604-05. Su entrada en el mundo musical romano se vio facilitada por el pariente Paolo Massenzio, que en los primeros años del siglo estaba en términos amistosos con algunos cantantes de San Pedro, y del hermano mayor Romolo, sacerdote jesuita. En 1606, a petición de este último, Massenzio fue admitido entre los clérigos del seminario romano, donde estudió durante cuatro años. En este periodo participó en actividades musicales en la iglesia de Jesús, donde los músicos del seminario formaban parte de la capilla musical. Por lo tanto, bajo la dirección de Agostino Agazzari y A. Orgas, completó su formación, siendo calificado como 'musico perfetto' por el jesuita coetáneo G. Nappi. Posiblemente también fue alumno de Giovanni Francesco Anerio.

Massenzio concursó en vano por un lugar de cantante en la Capilla papal en diciembre de 1608, e inútil resultó un segundo intento en 1616. El 24 de junio de 1608 fue confirmado, teniendo como padrino a monseñor Massenzio A. Vipereschi, canónigo de Letrán y allí prefecto de la música. Desde el 12 de septiemre de 1610 hasta el 30 de abril de 1611 cantó como tenor de la Cappella Giulia, dirigida por F. Soriano; en 1612 fue ordenado sacerdote. Celebró su primera misa en la iglesia de Jesús el 17 de septiembre de 1612. Fue canónigo de la Catedral de Ronciglione desde 1612 a 1614 y maestro en la jesuita Congregazione dei Nobili de 1616 a 1618.

Edición discográfica de obras de Domenico Massenzio

En Ronciglione Massenzio trató de iniciar una editorial de música: proveyó a la editora local de D. Dominici los elementos especiales para la música, hechos muy probablemente en el taller romano de Zannetti, con el que Massenzio hacía imprimir sus obras. Editados por Massenzio y por el franciscano B. Basili salieron en Ronciglione al menos cuatro ediciones (queda sólo un fascículo de motetes de Massenzio, publicado en 1616), pero el traslado de Basili a Tierra Santa hizo abortar la iniciativa. Salvo estas estancias ocasionales en el hogar, Massenzio vivió en Roma: desde el comienzo de 1612 hasta 1616 fue maestro di cappella en el Seminario Romano sucediendo a Felice Anerio. El apoyo del cardenal Odoardo Farnese fue determinante para el siguiente cargo (desde el 28 de marzo de 1615) de maestro de música de la Confraternita dei nobili, que se reunían en la casa profesa de los jesuitas para ejercer el culto de la Asunción; solemnes ceremonias de cuarenta horas se celebraban en la iglesia de Jesús durante el carnaval. Allí también estuvo activo Massenzio en los principales festivales de 1621, cuando era maestro A. Anselmi: tal vez se consideraba oportuna la presencia de un director más experto que el joven titular.

Sus talentos fueron requeridos por varias instituciones: en el Gesù de 1621 a 1623 (como maestro en 1623), en el Collegio Inglese en 1624-26 y en los años 1620 para marcar el compás en las actuaciones poli corales de la Cappella Giulia. En 1643 fue canónigo prebendado en Santa María in Vía Lata, Roma. Desde el otoño de 1619 Massenzio había tenido entretanto un beneficio en la iglesia de Santa Maria in Via Lata, de la que el cardenal Farnese era titular. La intensa actividad de los últimos años también registra su presencia en la 'música extraordinaria' celebrada por las hermandades de la ciudad (fue maestro en la procesión de la Arciconfraternita della Morte en 1622 y en la de la Arciconfraternita del Gonfalone para el Año Santo 1625). En 1623 fue durante unos meses (abril a diciembre) de nuevo maestro di cappella del Seminario Romano, para pasar rápidamente a otra institución jesuita, el Colegio Inglés, donde permaneció hasta 1626. Muerto en febrero de ese año el cardenal Farnese, fueron menos para Massenzio los encargos en el ámbito jesuita, mientras continuaban sus relaciones con la basílica del Vaticano: entre 1626 y 1640 Massenziofue llamado a menudo para dirigir uno de los coros en las principales fiestas que se celebraban allí. Pero más que las ejecuciones, se reforzó su actividad compositiva, con la publicación de varias colecciones hasta 1643. Compuso música para Santa Maria in Via Lata, por la cual se puede imaginar la notable actividad polifónica que tenía lugar allí; de edad más avanzada fue decano de aquellos beneficiarios. Massenzio brilló por su virtud y seriedad, representando un ejemplo para los sacerdotes. Massenzio murió en Roma y fue sepultado en Santa Maria in Via Lata.

Como compositor Massenzio vivió en una época de transición -desde la polifonía observada al estilo concertado- y, siguiendo la formación recibida de B. Nanino, adoptó una vía intermedia de 'concertato alla romana', con recuperación significativa de la tradición contrapuntística. En sus colecciones de motetes, calibrados y con felices búsquedas de disposiciones vocales y de relación con el texto, destaca su capacidad de escribir para diferentes conjuntos activos en la época. A partir del segundo libro Massenzio combina el uso de ritmos declamatorios de gusto moderno con técnicas más refinadas de contrapunto, extraídas de la tradición; un motete a seis voces del tercer libro ("O admirabile commercium") está realizado en una abierta confrontación con el homónimo de Giovanni Maria Nanino, como prueba de su madurez compositiva. Aún más notable aparece su producción de salmos, con ocho colecciones impresas para diversos número de voces. Sugestiva es la dedicatoria de su Op. 16, dirigida al jesuita portugués N. Mascareno: Massenzio, pensando que sus salmos podrían servir a las misiones en tierras de América del Sur, citaba al historiador N. Orlandini sobre el importante papel de la música en la conversión de los pueblos indígenas.

Los volúmenes publicados de Massenzio incluyen cinco de motetes, principalmente de sus primeros años, ocho de salmos (curiosamente, uno para Complestas, el resto para Vísperas) y uno de obras seculares. La mayoría de ellos se publicaron en rápida sucesión a comienzos de los años 1630 (junto con dos volúmenes perdidos). Su estilo es típico del lenguaje concertato que caracteriza la música de iglesia en Roma después de 1600. Su colección de motetes de 1631 despliega algunos toques imaginativos, como efectos de eco, y usa voces individuales para asumir roles particulares.