Hay pocos detalles sobre su vida. Casi con seguridad era hijo del fabricante real de instrumentos Gabriel de Murcia (sobrino del compositor Juan Hidalgo) y de Magdalena Hernández, ambos pertenecientes a una larga línea de fabricantes de instrumentos y compositores. Hay evidencia para sugerir que Murcia estudió con el guitarrista Francisco Guerau, maestro de música en la escuela de coro real desde 1693 y en la capilla real, 1696-1700.

En Mayo de 1695 se casó con Josefa García. Al parecer viajó a Nápoles en 1702 junto al rey Felipe V, donde habría conocido a Arcangelo Corelli y a Alessandro Scarlatti. A comienzos de 1704 fue Maestro de Guitarra de la Reina, Maria Luisa Gabriela de Saboya, la joven esposa de Felipe V, que también empleó a Antonio de Murcia (probablemente hermano de Santiago) como su fabricante personal de guitarras, hasta su muerte en 1714.

Edición discográfica de obras de Santiago de Murcia

La nueva esposa del rey, Isabel Farnese, estaba interesada solamente en la música italiana, así que muchos músicos reales españoles fueron despedidos de su establecimiento. Hacia 1714 Santiago estaba empleado por Jácome Francisco Andriani, el Enviado Extraordinario para los Cantones Católicos y Caballero de la Orden de Santiago, un grupo de ricos e influyentes aristócratas. A él dedicó su "Resumen de acompañar la parte con la guitarra"; la página de título y el prólogo indican que Murcia estaba bajo la protección de Andriani y residiendo en su casa. Otro oficial de Madrid relacionado con Murcia era el notario del rey, Joseph Álvarez de Saavedra; Murcia le dedicó su colección de "Passacalles y obras". Varias piezas en los libros de guitarra de Murcia sugieren que puede haber colaborado con dramaturgos y compositores de teatro como Francisco de Castro, Pedro Lanini y Antonio Zamora, y que conoció personalmente a otros compositores de guitarra, incluyendo a François Le Cocq.

Aparentemente, Adriani había intercambiado contactos con Latinoamérica, especialmente con Chile y México. El escenario más probable es que Murcia hiciera copias de sus manuscritos para mecenas que los exportarían a América. En algún momento de la década de 1720, Santiago parece haber ido a México, quizás para experimentar de primera mano con las danzas exóticas del Nuevo Mundo, las que estaban llegando a España causando estragos. Aunque su nombre no aparece en documentos de México, sus únicas tres colecciones sobrevivientes de música para guitarra fueron encontradas allí, así como hay copias de sus piezas en varias fuentes mexicanas. El probable patrón de Santiago en México, José Álvarez de Saavedra, murió en Puebla en 1737.

Uno de los aspectos importantes en la música de Santiago es su interés por una amplia gama de culturas musicales, incluyendo la francesa, la italiana, la mexicana e incluso la africana, aparte de la propia española. Así sus colecciones ofrecen obras de diferentes estilos agrupadas una al lado de otra, lo que ciertamente ofrece un rico y variado panorama del repertorio barroco para guitarra.

Murcia es recordado por su tratado "Resumen de acompañar la parte con la guitarra" (grabado en Amberes en 1714 y publicado en Madrid en 1717) y por dos antologías manuscritas de música de guitarra. El "Resumen" es el tratado más amplio de bajo continuo para la guitarra Barroca. Explica cómo realizar un bajo figurado y toques en las suspensiones, cadencias, claves y transposición de la clave implícita, modos y metros (tanto del ‘estilo extranjero moderno' como  del ‘viejo estilo español').

Sigue una extensa colección de danzas francesas; no llevan ninguna atribución, pero incluyen música armonizada de danses à deux, danses de bal y contredanses de la edición de Raoul-Auger Feuillet, París, colocadas en orden cronológico de publicación. El Resumen también incluye 26 minuets, una serie de variaciones sobre progresiones de cuerdas españolas populares y tres suites virtuosas. 

El Códice de Saldívar incluye variaciones sobre melodías de danza españolas que datan de  fines del siglo XVI a principios del siglo XVIII, como la jácara, mariona, gallarda, villano y españoleta, y es la fuente musical más antigua del fandango, jota y seguidilla, que se convertirían en parte indispensable del paisaje cultural de España en el siglo XIX. También de gran interés son el cumbés y los zarambeques, los ejemplos conocidos más antiguos de música instrumental  anotada de origen americano africano. El volumen también incluye un manojo de danzas francesas (algunas de ellas de André Campra o Louis Guillaume Pécour), 13 minués y una sonata de tres movimientos con un movimiento lento recordativo de Corelli y un final en completa forma de sonata, con diferenciación temático y una extensa sección de desarrollo - una demostración notable de que en 1732, a más tardar, Murcia estaba en la vanguardia de los desarrollos que llevaron al periodo Clásico.
Ellos son seguidos por un Preludio y Allegro italianizados, una pieza de batalla y 11 suites consistentes en desde seis a 12 movimientos, incluyendo la normal allemande, courante, sarabande y gigue.