Aunque hay poca información sobre sus primeros años, su membresía de la Accademia dei Geniali (que en 1731–1732 interpretó su oratorio "Il figliuol prodigo" y sus cantatas "Narciso al fonte" y "Apoteosi di Alcide") se ha tomado como evidencia de que su familia era respetable y su educación buena. Esto concuerda con la descripción contemporánea de él como un ‘virtuoso diletante di Padova'. Informes de que estudió con Giuseppe Tartini no están confirmados.

Hizo su debut como compositor de ópera en Venecia en 1732 con "La caduta di Leone, imperator d'Oriente". Se organizaron allí cinco grandes óperas suyas, siendo la última "La forza del sangue" (1743). Entretanto, Paganelli viajó ampliamente; en 1733 aparecía como clavicordista con la compañía de ópera de Antonio María Peruzzi en Augsburgo, desplegando allí sus habilidades como virtuoso en las reuniones musicales. Visitó Praga en 1735 para la representación de su ópera "La pastorella regnante".

En 1736 estaba en Rheinsberg y Brunswick, donde produjo varias óperas durante los tres años siguientes. Aunque a Paganelli le gustaba describirse como ‘compositeur des opéras italiens de S.A.S. Monseigneur le duc régnant de Brunswick Lunebourg' en las páginas de título de las publicaciones parisienses, no se ha encontrado ninguna evidencia directa de tal nombramiento. En 1737 fue nombrado director de música de cámara de la Margravine Wilhelmine de Bayreuth, cargo que abandonó a fines de 1738. Su carrera de aquí en adelante es más confusa. Al parecer, mantuvo conexiones con varias cortes alemanas incluyendo la de Baden-Durlach. Su producción en las formas instrumentales más pequeñas fue considerable y le ganó una popularidad duradera.

Algunas de las últimas publicaciones de Paganelli, empezando con "XXX ariae pro organo et cembalo" (1756), describe al compositor como director de música de cámara del Rey de España. Esta afirmación no confirmada es apoyada por el cambio abrupto en el enfoque de su atención a mediados de los años 1750, de música para conjunto (publicada en París) a música para teclado (publicada en Augsburgo, Amsterdam y Nuremberg), convirtiéndolo en un posible sucesor de Domenico Scarlatti en Madrid. También puede ser pertinente que un Luigi Paganelli (posiblemente su hijo) cantó, como miembro de una compañía de ópera italiana, en "La notte critica" de Gherardesca en Barcelona en 1769. Aunque la fecha y lugar de la muerte de Paganelli son desconocidos, una última obra descubierta por Leloup en 1764 fija este año como el último en que podría haber muerto.