En Venecia, el 28 de noviembre 1656, se afilió como sub diácono en la Iglesia de San Martino. Después de la ordenación sacerdotal, presuntamente en 1658, entró a formar parte del capítulo de la iglesia, al que permaneció ligado a lo largo de su vida. Comenzó su carrera musical en la capilla de la Basílica de San Marco en Venecia el 21 de febrero de 1666, cuando entró como tenor con un salario de 80 ducados. Se ha dicho que Partenio habría sido alumno de Giovanni Legrenzi. De hecho, entre los dos músicos se puede documentar una relación de trabajo desde 1681, pero no hay evidencia que sugiera que Partenio estuviera en contacto con Legrenzi antes de que este se instalara en Venecia, en la primavera de 1668. La primera formación musical debe, por tanto, remontar a los años del seminario y a experiencia adquirida antes de 1666. Es razonable suponer que, en la iglesia de San Martino, Partenio haya frecuentado al organista Francesco Lucio (muerto en 1658), que también era maestro del coro en el Ospedale degli Incurabili y compositor de óperas.

Alrededor de 1665, gracias a la relación con los condes Valvason-Maniago, el músico compró algunos terrenos agrícolas alrededor de San Martino al Tagliamento, en Friuli (tierra de origen de la familia), donde le habían asignado una mansión. En 1667 comenzó la construcción de una gran villa: más tarde se instalaron allí las familias de su hermano Ángel y de su hermana Apolonia.

Frontispicio del libreto de la ópera "La costanza trionfante" de Giovanni Domenico Partenio - 1673

En el carnaval de 1669 Partenio debutó en el teatro de los Ss. Giovanni e Paolo con "Genserico", melodrama del conde Nicolò Beregan. Inicialmente encomendada a Antonio Cesti, la composición fue completada por Partenio. El autor o autores de la música no se mencionan en el libreto ni en la partitura manuscrita, pero una fiable atribución a posteriori puede deducirse del 'Aviso al lector' insertado en el libreto de la "Costanza trionfante" (Venecia, 1673): 'El señor Gio. Domenico Partenio, que en el "Genserico" y otras composiciones dramáticas con aplausos ha dado pruebas de su valor, ha hecho la música, animándola con el espíritu vibrante de sus armonías'. En la actualidad es imposible determinar por qué y en qué momento, se haya confiado al joven Partenio la tarea de completar la partitura de "Genserico": su actividad teatral no se conoce antes de 1669, ni está documentada relación con los Grimani, propietarios del teatro, y con el comprador de la ópera, el duque Johann Frédéric de Brunswick-Luneburg.

Para el Carnaval de 1673, Partenio compuso el primer acto de la "Iphide greca", un drama musical de Nicolò Minato; los otros dos fueron de Domenico Freschi y Gasparo Sartorio. Aunque se dio en privado en el teatro académico en los Salones, la ópera fue exitosa: con variantes locales se realizó en Udine (1672), Verona y Bolonia (1675) y Ancona (1679); fue re diseñada en Venecia en 1682, bajo el título "La bugia regnante". Para el mismo carnaval de 1673 compuso "La costanza trionfante", un drama musical de Cristoforo Ivanovich basado en la "Ipermestra" de Giovanni Andrea Moniglia y dedicado a Jean-Antoine de Mesmes, embajador de Francia en Venecia; la ópera fue puesta en escena el 30 de diciembre en el teatro de San Moisè. Desde enero de 1674 su salario se elevó a 100 ducados. Como sacerdote, sirvió en la iglesia parroquial de San Martino, que luego se convirtió en la sede de la corporación de Santa Cecilia, una liga de ejecutantes y maestros de música. Partenio fue el fundador y Legrenzi y Volpe sus principales sostenedores.

En su tiempo fue muy elogiado como maestro de coro y como compositor de música sacra, la que sobrevive en parte hoy. Aunque era un maestro lleno de energía, su ascensión a la cumbre de la capilla de San Marcos corresponde al inicio del deterioro de la calidad musical de la capilla misma. Además de la música sacra se dedicó a composiciones seculares que incluyen óperas, aunque esporádicamente activo. Estuvo bajo el patronato de la duquesa de Brunswick, de los condes Giovanni Antonio Menes y Carlo Vincenzo Jovanelli y del príncipe Eugenio de Saboya

El 16 de diciembre de 1675, por razones desconocidas, se prohibió al compositor operar en los monasterios femeninos venecianos, particularmente en Santa María de las Celestias. Para el carnaval de 1681 Partenio compuso la sinfonía inicial, el segundo y tercer acto de "Dionisio", o "La virtù trionfante del vizio", drama musical de Matteo Noris (dedicado a Ernesto Augusto, duque de Brunswick-Luneburgo), completando una partitura que quedó sin terminar del boloñés Petronio Franceschini, muerto el 4 de diciembre de 1680. Lanzada el 13 de enero, en el Teatro Grimani de los Ss. Giovanni e Paolo, la ópera fue repuesta el año siguiente; con adiciones y variaciones, fue reactivada en varios teatros italianos por lo menos hasta 1694.

Edición discográfica con una obra de Giovanni Domenico Partenio

En la temporada de ópera de 1681-1682 Venecia vio tres óperas diferentes de Partenio: además de la reposición de las citadas "Iphide greca" ("La bugia regnante", teatro di Cannaregio) y "Dionisio" (Ss. Giovanni e Paolo), el 29 de noviembre de 1681 fue puesta en escena en el teatro Grimani de San Giovanni Grisostomo una nueva ópera, enteramente compuesta por Partenio, "Flavio Cuniberto", drama musical de Noris (dedicada al noble Carlo Vincenzo Iovannelli). En una función ampliamente revisada, la obra se repuso en el mismo teatro a fines de enero de 1687 (dedicada al joven príncipe Eugenio de Saboya). Del primero y el tercer acto se conservan las partituras.

El 25 de julio de 1685 Partenio fue nombrado vice maestro de la capilla de San Marcos. El 12 de agosto asumió la dirección del coro de niños del Ospedale dei Mendicanti; pero por diferencias entre Partenio y el maestro de instrumentos, Galeazzo Pesenti, en agosto de 1688, los gobernadores del Ospedale los despidieron a ambos. El 10 de julio de 1685 Partenio, como segundo sacerdote titulado, solicitó al capítulo de San Martino el uso de la capilla y del altar dedicado al beato Lorenzo Giustiniani, para prepararlo para el culto de Santa Cecilia. El contrato preveía la re estructuración del altar, con el encargo de un nuevo retablo, y un financiamiento anual de 10 ducados por el costo de tres celebraciones devocionales. Para este propósito, el 27 de noviembre de 1685 Partenio dio vida al 'Sovvegno dei musici di santa Cecilia', reconocido oficialmente por el Consejo de los Diez el 17 de noviembre de 1690.

Muerto Legrenzi (27 de mayo de 1690), Partenio participó en el concurso para el cargo de maestro di cappella, que tuvo lugar el 6 de agosto; fue preferido el viejo organista Giovanni Battista Volpe. Con motivo del concurso Partenio publicó los "Mottetti a due e tre voci", en 1690, con una dedicatoria a los procuradores marcianos de arriba. Muerto Volpe, el 10 de mayo de 1692 obtuvo el puesto de maestro de la capilla ducal, imponiéndose a Giacomo Spada y Francesco Pollarolo. Estimuló el componente instrumental de la capilla. En 1694 se publicó un nuevo 'arancel' con obligaciones para los instrumentistas. El 17 de abril de 1696 Partenio consiguió que la dirección de la orquesta (hasta entonces confiada a un 'maestro de conciertos') cayera dentro de las prerrogativas del maestro di cappella. Fue eliminado el fagot y el equipo de las cuerdas fue aumentado; se introdujeron nuevos instrumentos solistas, como el oboe (utilizado durante las ceremonias de Navidad de 1697).

Luego de su muerte en 1701 la dirección de la capilla ducal fue confiada a Antonio Biffi, probablemente su discípulo, el 5 de febrero del año siguiente. Por testamento, el músico dejó una subvención (garantizada por las anualidades aseguradas de las explotaciones agrícolas en Friuli) para la celebración de tres aniversarios anuales por el sufragio perpetuo de su alma: este legado financió las actividades musicales del Sovvegno dei musici hasta 1806.