Johann Ch. Pepusch era hijo de un ministro protestante y estudió teoría de la música y órgano siendo  joven. Se hizo empleado de la corte prusiana a la edad de catorce años, permaneciendo allí desde 1681 hasta 1697. En ese punto dio testimonio en un evento penoso: un funcionario fue ejecutado sumariamente, sin juicio, por un cargo de insubordinación. Pepusch encontró que prefería vivir bajo un "gobierno fundado en otros principios" como declara su biógrafo John Hawkins . Fue a Holanda y luego viajó a Inglaterra aproximadamente en 1700, donde permaneció por el resto de su vida.

Consiguió un trabajo como intérprete de viola, y luego como clavicordista en el Teatro Drury Lane. Su primera labor creativa fue adaptar música para el teatro, agregando recitativos y algunas canciones originales. Pepusch tenía un interés inusual en la música del pasado, que en ese momento era casi completamente ignorada.

Johann Christoph Pepusch joven

En 1710 fundó (con Needler, Gates y Galliard) la Academia de Música Vocal que, en 1726, fue renombrada Academia de Música Antigua, y que al principio se dedicó a rescatar obras del siglo XVI. Sus logros académicos fueron reconocidos cuando la Universidad de Oxford le otorgó un Doctorado en Música en 1713. En la misma década se convirtió en el director de música del adinerado noble James Brydges (después Duque de Chandos y también patrón de Haendel en 1717 y 1718), dirigiendo su establecimiento musical de Cannons, una gran casa al noroeste de Londres. Compuso para el duque un Magnificat y varios verse anthems. Éstos principalmente alternan secciones solistas y corales, y muchos usan acompañamiento instrumental grande y vívido. (Otros sólo son para voz sola y continuo, dando testimonio al parecer de una necesidad de economía que el Duque sintió en los años 1720.) Parece que sus obras para Brydges representan la única música religiosa de Pepusch.

La mejor música vocal de Pepusch se encuentra en sus cantatas seculares, escritas al estilo italiano con recitativos alternos y pasajes de conjunto. Sin embargo, el estilo melódico de estas obras tiende a ser inglés. Estas obras se hicieron bastante populares en su tiempo. El mayor volumen de sus composiciones fueron instrumentales; entre ellas hay más de cien sonatas. No obstante, es principalmente conocido por su música vocal.

Probablemente en 1722 se casó con una conocida soprano, Marguerite de l¹Epine, cuya fortuna los hizo financieramente independientes. Tuvieron un hijo musicalmente talentoso, que murió en su juventud temprana. Pepusch mostró interés enseñando y apoyando la educación musical. Apoyó el plan del Obispo de Berkeley para establecer una universidad en las Indias Orientales Británicas. Los biógrafos de Pepusch, Burney  y Hawkins, indican que Pepusch mismo fue a las Indias en apoyo de este proyecto y en el viaje naufragó con el Obispo. Algunos investigadores modernos ahora dudan de la veracidad de esta historia del naufragio. En primer lugar, la cronología de las obras de Pepusch habla contra ésta, porque fue en enero de 1728, no mucho después del naufragio, que se estrenó la ópera "The Beggar" (El mendigo), y el año siguiente Pepusch había compuesto una obertura para otra ópera balada llamada "The Wedding" y escrito una nueva completa, "Polly".

Rertrato de Johann Christoph Pepusch por Thomas Hudson

Es la ópera "The Beggar" la que ha afianzado la fama de Pepusch para la posteridad. Esta ópera alcanzó una popularidad sin precedentes. Con un libreto de John Gay, era un trabajo vernáculo muy accesible, y eclipsó la popularidad de las óperas de Haendel rápidamente. Haendel trataba a menudo temas de la antigüedad (de dramas clásicos, mitos  y crónicas militares) o si no se basaba en algún Elíceo fantástico. La Ópera "The Beggar" transcurre en las calles de Londres, y satiriza enormemente las condiciones y actitudes  sociales con las que el público estaba muy familiarizado. Los personajes son mendigos, ladrones, guardianes de taberna y prostitutas; su héroe es un pícaro llamado Macheath. El trabajo tiene una sucesión de canciones, todas baladas populares escocesas o inglesas. Pepusch realmente no hizo nada más que escribir las partes del continuo para acompañarlas y compuso una obertura.

La obra permaneció popular durante casi un siglo. Volvió a la escena de nuevo en la segunda mitad del siglo XX, en varios arreglos diferentes, incluso una realización de un acompañamiento de las líneas del bajo de Pepusch por Benjamín Britten.

Alrededor de 1730 el Duque de Chandos se vio obligado a economizar más y a despedir a Pepusch, pero el compositor ya era suficientemente adinerado para resistir esta pérdida de empleo. De hecho, generalmente abandonó su trabajo creativo, aunque continuó trabajando como organista y profesor. Era muy demandado en el último rol, y también publicó tratados teóricos. En 1735 reconstituyó la Academia de Música Antigua como un seminario para enseñar música a los niños. Se hizo miembro de la Royal Society en 1746. Pepusch permaneció como Director de la Academia hasta su muerte en 1752, después de lo cual fue sucedido por Benjamín Cooke.

Además de la ópera "The Beggar" compuso muchas otras obras incluyendo escénicas y de iglesia, así como varios conciertos y sonatas trío para oboe, violín y bajo continuo. También, sus contribuciones incluyen piezas clásicas como una Sonata en Fa Mayor, escrita para la flauta en Do.

Johann Christoph Pepusch, que anglificó su nombre a John Christopher, era un compositor muy activo y popular en la escena inglesa cuya contribución primaria fue la que llevó a un decisivo quiebre estilístico con la música Barroca de su compatriota George Frideric Haendel. Irónicamente, este logro no era en general representativo de su obra.