Weelkes nació en el pequeño pueblo de Elsted en Sussex. Se ha sugerido que su padre fuera John Weeke, rector de Elsted, aunque no hay ninguna evidencia documental de la relación. En 1597 se publicó su primer volumen de madrigales, cuyo prólogo deja constancia de que era un hombre muy joven cuando fueron escritos.

Grabado de Thomas Weelkes

Temprano en su vida estaba al servicio en la casa del cortesano Edward Darcye. A fines de 1598, a la edad probable de 22 años, Weelkes fue nombrado organista en Winchester College, donde permaneció durante dos o tres años y recibía un sueldo de 13s 4d por trimestre (£2 por tres trimestres). Su remuneración incluía comida y alojamiento.

Durante su periodo de Winchester, Weelkes compuso dos extensos volúmenes de madrigales (1598, 1600). Obtuvo su Grado B. Mus. del New College, Oxford en 1602, y se trasladó a Chichester para asumir el puesto de organista e informator choristarum (instructor de los coristas) en la Catedral en algún momento entre octubre de 1601 y octubre de 1602. También se le dio una escribanía laica en la Catedral, pagándosele £15 2s 4d anualmente junto a su comida, alojamiento y otros beneficios. El año siguiente se casó con Elizabeth Sandham, de una adinerada familia local. Tuvieron tres hijos y se rumoreaba que Elizabeth ya estaba embarazada en el momento del matrimonio.

Edición discográfica de obras de Thomas Weelkes

El cuarto y último volumen de madrigales de Weelkes, publicado en 1608, lleva una página de título donde se refiere a sí mismo como un Caballero de la Capilla Real; sin embargo, los archivos de la Capilla Real no lo mencionan, por lo que a lo sumo podría ser sólo un Gentleman Extraordinary, uno de aquéllos a quienes se pedía estar hasta encontrar un reemplazo permanente.

Weelkes llegó más tarde a encontrarse en problemas con las autoridades Catedralicias de Chichester por su afición a la bebida y su comportamiento inmoderado. En 1609 fue multado por una ausencia desautorizada, pero ninguna mención de comportamiento ebrio se hace hasta 1613, y J. Shepherd, un alumno de Weelkes, ha sugerido cautela, asumiendo que su declive empezó antes de esta fecha. En 1616 fue reportado al Obispo por ser ‘notable y famoso por sus frecuentes borracheras y notorias maldiciones y blasfemias'. El Dean y Capítulo lo despidieron por estar bebido en el órgano y usar mal lenguaje durante el servicio divino. Fue reintegrado sin embargo y permaneció en el puesto hasta su muerte, aunque su comportamiento no mejoró; en 1619 Weelkes fue de nuevo reportado al Obispo a causa de su adicción a las bebidas alcohólicas.

Frontispicio de la edición de 1608 de "Ayres or Phantasticke Sprits for Three Voices" de Thomas Weelkes

En 1622 murió Elizabeth Weelkes. Thomas Weelkes estaba, en ese momento, reintegrado a la Catedral de Chichester, pero parecía estar pasando mucho tiempo en Londres. Murió en Londres en 1623, en la casa de un amigo, y fue enterrado el 1 de diciembre de 1623 en St Bride's Fleet Street. El testamento de Weelkes, hecho el día antes de su muerte en la casa de su amigo Henry Drinkwater de la parroquia de St. Bride dejaba su propiedad para ser compartida entre sus tres hijos, con un legado en dinero dejado a Drinkwater por su comida, bebida y alojamiento. Tiene una placa conmemorativa en la Catedral de Chichester.

Es más conocido por su música vocal, sobre todo sus madrigales y música de iglesia. Weelkes escribió más servicios anglicanos que cualquier otro gran compositor de su tiempo, principalmente para canciones de vísperas. Muchos de sus anthems son himnos de verso, que habrían satisfecho la poca dedicación que tenía escribiendo para la Catedral de Chichester.

Era amigo del madrigalista Thomas Morley que murió en 1602, cuando Weelkes tenía 25 años y conmemoró su muerte en un anthem en forma de madrigal titulado "A Remembrance of my Friend Thomas Morley", también conocido como "Death hath Deprived Me". Sus propios madrigales son muy cromáticos y usan variado contrapunto orgánico y ritmo original en su construcción.

Sólo una cantidad pequeña de música instrumental fue escrita por Weelkes, y no es muy interpretada. Su música instrumental es toda sombría en tono, contrastando con los a menudo alegres madrigales.