Luego tomó bruscamente la carrera militar y por servir en Creta en la guerra contra los turcos fue nombrado Caballero de la Espuela Dorada. Sus primeras obras posibles de fechar  son el nuevo prólogo e interludios que escribió para una representación de “Il Tolomeo” en Venecia en 1658. En 1660 compitió sin éxito por el puesto de maestro de capilla en la catedral de Urbino.

Aparentemente hacia 1664 Agostini había llegado a Génova. Según Pitoni asistió allí una vez a un servicio de Vísperas y fue tan duro en su crítica de la música que fue invitado para componer un servicio propio para la misma iglesia, lo que hizo con un éxito tal que agregó notabilidad a su reputación local. En Génova también fue comisionado para escribir por lo menos dos obras para el Teatro del Falcone (“Eliogabalo” y “La Costanza di Rosmonda”, ambas en 1670). Fue probablemente a causa de sus éxitos allí que fue invitado a componer óperas para el Teatro Ducal de Milán, ya que el gobernador de Milán, P. S. Doria, era miembro de importantes familias patricias de Génova. No mucho después, sin embargo, Agostini fue expulsado de Génova a causa de su affaire con una monja.

Edición discográfica con obras de Pietro Simone Agostini

A continuación Agostini fue a Roma. Su primer mecenas fue el cardenal Flavio Chigi, para quien compuso una ópera de gran éxito, “Gl'inganni Innocenti” (Estrenada en la Villa Chigi, Ariccia, en 1673 y que produjo en Siena cuatro años más tarde, con el patrocinio del cardenal). También compuso para el Oratorio del Crocifisso. Por medio de la protección del Cardenal G.B. Pamphili obtuvo el prestigioso cargo de director de música en S. Agnese en la Piazza Navona. Entre los jóvenes músicos que estudiaron con él en Roma estaba G. L. Lulier.

En 1675, quejándose de la mala salud y echándole la culpa al aire malo de Roma, comenzó a buscar trabajo en otro lugar y, además, desde 1676, cuando se convirtió en Papa Inocencio XI, el futuro de los compositores de ópera en Roma se convirtió en mucho menos prometedora. En 1679 aceptó el cargo de maestro de capilla de Ranuccio II Farnesio, duque de Parma. Al año siguiente escribió su última ópera, “Il Ratto delle Sabine”, para el Teatro S. Giovanni Crisóstomo de Venecia, que había abierto dos años antes. La ópera no fue bien recibida.

Al igual que las de sus contemporáneos, las arias de Agostini son cortas y numerosas; para “Il Ratto delle Sabine”, por ejemplo, escribió 48. Predomina el formato da capo, y las arias suelen ir acompañados de continuo solo. Cultivó una rica interacción entre voz e instrumentos, en la cual se desarrolla la declamación vocal libremente sobre una parte claramente independiente de continuo, a menudo marcada por un ostinato modulado o bajo andante. Sus pocas obras sacras supervivientes son conservadoras y carentes de estilo. Su música más inspirada se produce en sus cantatas profanas, la mayoría de las cuales escribió probablemente durante sus últimos años en Roma.

Con buena razón Tosi lo menciona junto a Alessandro Stradella como un maestro particular de la cantata al comienzo de su madurez. Los dos compositores estaban estrechamente vinculados en la mente de sus contemporáneos: tenían similares carreras aventureras, trabajaron en varias de las mismas ciudades y gozaban del patrocinio de las mismas familias, y no es sorprendente que tres manuscritos de gran tamaño sean fuentes importantes de cantatas de ambos.