Era hijo de William Clayton, violinista de la Música del Rey y accionista de la United Company de Drury. Clayton fue miembro de la banda del Rey desde 1692 hasta 1702, cuando fue a Italia a estudiar composición. Habiéndose impresionado allí con la ópera italiana, a su regreso a Londres se unió con Nicola Haym y Charles Dieupart a fin de poder presentar este tipo de función lucrativamente en Inglaterra. Su primera producción en 1705 fue "Arsinoe, Queen of Cypress", con un libreto de Peter Motteux basado en la obra de Tomaso Stanzani, la que describieron  como "una ópera al estilo italiano: Toda cantada". Los críticos se burlaron de la obra, pero tuvo notable éxito con el público. Hay alguna sugerencia de que la música no era de Clayton, pero consistió en airs que él coleccionó en Italia; tiene poco mérito en todo caso.

La próxima aventura de Clayton parecería confirmar su falta de talento musical original: Clayton se asoció con "Una Persona de calidad", Joseph Addison, cuya "Rosamond", escrita como un experimento para sustituir la literatura doméstica por la moda sin sentido ilustrada por la música italiana, se representó por primera vez el 15 de marzo de 1707. La música de Thomas Clayton para "Rosamond" fue descrita como 'una jerigonza de sonidos'. Addison nunca más intentó un libreto de ópera, claramente amargado por el resultado.  

El propio Clayton se terminó esencialmente como compositor de ópera por el fracaso rotundo de "Rosamond". Sin embargo, en el Nº 20 del Spectator y otros números de vez en cuando anunciaban una serie de conciertos de música inglesa en la primavera de 1711, en que se presentaban las óperas "The Passion of Sappho" y "Feast of Alexander“: "Puestas en música por Mr. Thomas Clayton, para ser representadas en su casa de York Buildings". Es incierto, sin embargo, si estas publicaciones se referían a producciones profesionales.

Una fuente pasada por alto que ayuda a documentar la introducción de la ópera toda cantada en estilo italiano en Inglaterra es el Prólogo del libreto para "The Passion of Sappho" y "Feast of Alexander"  de Thomas Clayton, preparado para esas ocasiones. En dicho Prólogo Clayton describe su papel en la introducción de la ópera italiana y reitera la racionalidad y estética de la música dramática o vocal en inglés.