En 1682 estaba activo como organista en la Madonna dei Monti en Roma, donde probablemente estudió con Corelli y Pasquini. Fue admitido a la Accademia Filarmonica, Bolonia, como cantante el 27 de junio de 1684, y como compositor el 17 de mayo de 1685. Según Hawkins, él y su hermano Michelangelo Gasparini estaban viviendo como alumnos en la casa de Legrenzi en Venecia en 1686, pero en 1687 Francesco estaba tomando parte en academias en el palacio romano del cardenal Benedetto Pamphili, como violinista y como compositor de arias y cantatas sobre textos del propio Pamphili. En 1689 se hizo miembro de la Congregazione di Santa Cecilia y también tocó en una reposición para Pamphili de Santa Beatrice d'Este, de Lulier. En esa época probablemente conoció también a Alessandro Scarlatti, y ambos llegaron más tarde a demostrarse respeto mutuo: Scarlatti le envió a su hijo Domenico a Venecia en 1705, donde este recibió lecciones de Gasparini, y las dos cantatas intercambiadas en 1712.

Edición discográfica de una obra de Francesco Gasparini

Las primeras óperas conocidas de Gasparini son "Roderico" y "Olimpia vendicata", ambas producidas en Livorno en 1686. En 1695 publicó una colección de cantatas. Debe por esta época haber logrado alguna reputación, puesto que el 5 de junio de 1701 fue nombrado en el importante puesto de maestro di coro del Ospedale della Pietà, Venecia, ciudad en la que conoció a  Vivaldi, Legrenzi, Pollarolo y Lotti. Gasparini tuvo mucho éxito en este puesto, que consistía en dirigir las actividades musicales de todo el conservatorio. Aumentó el personal (comprometió a Vivaldi como maestro de violín) y hacia 1707 el conservatorio se convirtió en uno de los mejores de Italia. Con el traslado a Venecia, la carrera de Gasparini como compositor de ópera empezó también en serio; a menudo escribió tres o cuatro nuevas obras por año, la mayoría de ellas realizadas primero en Venecia.

El 23 de abril de 1713 se otorgaron a Gasparini seis meses para salir de la Pietà. Nunca volvió pero se estableció de nuevo en Roma (óperas producidas en Florencia en Carnaval y en otoño de 1715 pueden indicar una estancia extendida allí). En julio de 1716 sucedió a Antonio Caldara como maestro di cappella del Príncipe Ruspoli, para quien trabajó hasta 1718, viviendo en un departamento en la Piazza di San Lorenzo en Lucina. En 1719 se trasladó a una casa de propiedad de la familia Borghese, y es descrito en libretos del periodo como un virtuoso ‘del principe Borghese'. En 1718 fue admitido en la Academia Arcadia, con el nombre de Ericreo. En 1719 se firmó un contrato de matrimonio entre su hija y Pietro Metastasio (uno de cuyos sonetos está dedicado a Gasparini), pero por razones desconocidas el compromiso fue pronto roto. La producción de Gasparini de nuevas óperas continuó bastante firmemente en Roma y otras ciudades hasta 1720. Después de eso sólo aparecieron algunas nuevas, la última en 1724. En febrero de 1725 fue nombrado maestro di cappella en San Giovanni in Laterano, pero no asumió al puesto sino hasta junio de 1786; su ayudante fue Girolamo Chiti.

Gasparini en su mejor momento fue un compositor de primera línea. Sus recitativos fueron alabados por el Padre Martini; Haas lo vio como un modelo para Haendel en su tratamiento dramático de los recitativos acompañados. Su música sacra incluye obras tanto en el estilo estricto como en el estilo concertato moderno, con partes instrumentales independientes. Algunos de sus motetes saacros solos casi no se distinguen de los seculares en forma (salvo por el alleluia final) y carácter expresivo; pero eso era típico de la época.

Gasparini fue muy considerado como maestro. Además de Domenico Scarlatti sus alumnos incluyeron a Quantz, Platti y Benedetto Marcello, que le envió su "Estro poetico-armonico" para su crítica. "L'armonico pratico" es un manual práctico de acompañamiento de bajo figurado para los principiantes con un poco de conocimiento musical. Se usó a lo largo del siglo XVIII en numerosas ediciones, la última en 1802. Otros ensayos teóricos por él sobreviven en manuscrito.

Debido a la confusión con Gasparo Visconti, llamado ‘Gasparini', se pensó mucho tiempo que Francesco Gasparini había visitado Londres en la primera década del siglo XVIII; se realizaron dos de sus óperas allí en 1711 y 1712. . Gasparini fue uno de los compositores más fecundos y apreciados de su época. Escribió 60 óperas e intermezzos para la mayoría de los teatros de Roma y Venecia. Sus óperas figuraron entre las primeras obras italianas representadas en Londres. También se le deben numerosos motetes, salmos, oratorios, cantatas y misas, y sobre todo un tratado de acompañamiento y bajo cifrado, “L’Armonico práctico al Cimbalo” (Venecia, 1708), que fue utilizado en Italia hasta el siglo XIX.
Gasparini se codeó a lo largo de su carrera con los más grandes compositores, que le hicieron sin embargo bastante sombra póstuma.