Hijo mayor de Domenico Maria Manfredini y de Maria Spampani, fue bautizado en la parroquia de San Pietro Maggiore. El padre desempeñó a partir de 1684 la posición de trombonista en la capilla musical de la catedral de Pistoia. Francesco se inició en la música como miembro del coro y violinista en la renombrada escuela de música de la Catedral de San Petronio en Bolonia. Recibió clases de violín desde muy pequeño, probablemente por Sebastiano Cherici, maestro di cappella de la catedral de la ciudad; este último tendría un papel crucial en la formación del joven, favoreciendo en particular el contacto con el ambiente musical de Bolonia. Aquí Manfredini profundizó la práctica del violín con Giuseppe Torelli y del contrapunto con Giacomo Antonio Perti y también con un miembro de la familia Laurenti (probablemente Girolamo Nicolò).

La disolución de la orquesta de San Petronio, que se produjo en 1696, indujo a Manfredini a dejar Bolonia y mudarse a Ferrara, donde ocupó el puesto de concertino en la Academia del Espíritu Santo hasta 1704. Más tarde regresó a Bolonia para formar parte de la orquesta reconstituida de San Petronio, primero como violinista ocasional y, a continuación, desde 1709 hasta 1711, como violinista estable. Aparece agregado también, el 20 de junio de 1704, como violinista en la Academia Filarmónica de Bolonia. Ese mismo año, Manfredini sacó su primera obra impresa, una colección de "Concertini per camera", dedicada al 'Signor Cavaliere Camillo Campiglia Gentiluomo di Camera dell'Altezza Reale di Toscana'. Se trata de doce sonatas de cámara en cuatro movimientos (con excepción de la IX y la X, en tres movimientos) estructurados principalmente de acuerdo con la alternancia lento-rápido. Definidas en la dedicatoria como 'primeras partes de mis pobres estudios', estas sonatas muestran una escritura instrumental mesurada pero eficaz, que busca una cierta afectividad y dimensión expresiva, especialmente en los adagios, conservando al mismo tiempo aquel carácter esencial y de facilidad de audición típicas de una forma de sonata entendida esencialmente como entretenimiento musical de cámara.

Edición discográfica de los "Concerti Grossi" de Francesco Onofrio Manfredini

Pocos años después, en 1706, una sonata para trío de Manfredini apareció en una antología instrumental editada siempre en Bolonia, signo inequívoco de su inserción en el mundo musical y editorial de la ciudad. Forman parte de la colección de sonatas a trío de otros compositores, todos exponentes del primer plano del ambiente de Bolonia, entre ellos Pietro Paolo Laurenti, G. Prandi, Tomasso Vitali, Giuseppe Torelli.

En 1709 Manfredini publicó su segundo libro, una colección de doce sonatas de iglesia para dos violines y bajo continuo con viola 'a beneplacito'. La escritura del violín adoptada en esta colección muestra una propensión a acentuar el protagonismo virtuosístico del violín. La colección termina con una "Pastorale per il Santissimo Natale", una solución que Manfredini también adoptará en su Op. 3. La inclusión de una pastoral al final de una colección de música de conjunto instrumental era práctica muy extendida en el ambiente de Bolonia; también se encuentra en los "Concerti Grossi, Op. 8" (1709) de Torelli, compositor que influyó en gran medida sobre las composiciones de Manfredini.

Durante una estancia en Venecia en 1711, trabó amistad con el príncipe de Mónaco Antonio I Grimaldi, a cuyo servicio entró durante dieciséis años como maestro de capilla. Al Príncipe dedicó sus “Concertos Op. 3”. La colección, sin duda la más famosa de Manfredini, comprende doce conciertos, cuatro de ellos para violín solo, cuatro para dos violines y cuatro conciertos para grupo. Como ya se ha mencionado, el último concierto de la colección se titula "Pastorale per il Santissimo Natale". Los conciertos del Op. 3 presentan en su mayoría una articulación formal en tres movimientos, a veces precedida por una introducción lenta en el estilo 'da chiesa'.

Cinco de los once hijos de su matrimonio con Rosa degli Antoni nacieron en el principado de Mónaco entre 1712 y 1723. Fue padre y maestro del compositor clásico Vincenzo Manfredini y del castrato y compositor Giuseppe Manfredini.

En 1724, terminado su servicio para el príncipe Antonio, Manfredini volvió a Pistoia, donde permaneció durante el resto de su vida y se desempeñó como maestro di cappella de la catedral de la ciudad. Aquí se enfrentó durante los años en largas y complejas disputas con algunos miembros del capítulo de la catedral y los mismos componentes de la capilla musical, a causa de la distribución del dinero y la cantidad de los pagos debidos a los músicos de la capilla, o sobre asuntos relacionados con la disciplina o los criterios utilizados por Manfredini con los músicos de reclutamiento, especialmente los 'forasteros' llamados para celebraciones especiales.

En el plano estrictamente compositivo, los años del regreso a su ciudad natal coincidieron con un período de gran actividad: Manfredini, además de mantener el puesto de maestro di cappella, era llamado a menudo para componer la música con motivo de festividades y celebraciones patrocinadas por algunas hermandades de la ciudad o por personalidades eminentes del clero. Los años pasados en Pistoia fueron dedicados por Manfredini especialmente a la producción de oratorios. Aunque en este caso la música no ha sobrevivido, así como gran parte de su producción sacra, se sabe, a través de libretos impresos, de un número significativo de oratorios compuestos por encargo de algunas de las más importantes instituciones religiosas de la ciudad. En particular, el oratorio de San Prospero, colindante con la iglesia del mismo nombre de la Congregación filipina, fue muy activo, especialmente en las décadas entre 1720 y 1750, en la producción de oratorios, incluyendo muchas obras de Manfredini. Este, por otra parte, fue llamado a menudo para componer música para las fiestas en honor a Santa Cecilia, celebraciones patrocinados regularmente por los jesuitas.

En 1726, el festival se celebró con especial pompa en la iglesia de San Ignacio. Para la ocasión se ejecutó un oratorio de Manfredini, "Il discacciamento d'Adamo e d'Eva dal paradiso terrestre", en el que tomaron parte cantantes e instrumentistas procedentes de Florencia y de fuera de la Toscana. En este período salió también la composición de dos cantatas cuya música no ha sobrevivido: "Il doppio sacrificio del Calvario" (1725), cantata sacra para tres voces encargada por el cardenal Carlo Agostino Fabbroni, y una cantata pastoral titulada "Ombrone festeggiante" (1728), compuesta para conmemorar el ascenso del cardenal Antonio Banchieri a la sagrada púrpura.

En 1730, Manfredini estuvo presente entre los violinistas de la orquesta que tomaron parte en la puesta en escena de "Sirbace" en el teatro dei Risvegliati de Pistoia, en cuyo reparto también apareció el famoso cantante Caffarelli (G. Majorano). Desde los años treinta los encargos de Manfredini que correspondían a su papel como maestro di cappella se hicieron menos numerosos. En 1752, además de la asignación en la catedral, Manfredini fue designado maestro di cappella de la iglesia de Nuestra Señora de la Humildad, pero al año siguiente se vio obligado, debido a problemas de salud, a renunciar al cargo, que fue ocupado brevemente por su hijo Antonio. En 1754 salieron las últimas composiciones de Manfredini de las que hay noticia, pero que no se ha conservado la música: una misa y un Te Deum compuestos para la elevación a cardenal de Giovanni Francesco Banchieri.