Más tarde fue nombrado organista. Desde 1621 se desempeñó como soprano y más tarde como organista en la capilla del archiduque Leopoldo V de Tirol. En 1633 o poco antes se trasladó a Constanza, donde se ordenó sacerdote en 1634 y se convirtió en Kapellmeister de la Catedral por intercesión del obispo Johann  IV  von Waldenburg. Sus actividades durante los años siguientes incluyeron la reorganización de la música en la corte del príncipe-obispo para conocer las necesidades litúrgicas y musicales de la época. También hizo largos viajes por la diócesis.

Desde 1640 a 1651 fue Kapellmeister del Príncipe-obispo de Salzburgo, y organizó allí la música de iglesia en su condición de inspector de música en y alrededor de Salzburgo. En 1651 entró en la fundación colegiada de Altötting, donde permaneció hasta su muerte y donde se hizo cargo y enseñó a su sobrino Johann Ulrich Megerle, que bajo el nombre de Abraham a Santa Clara es uno de los predicadores más famosos de la lengua alemana, y quien dedicó un elogio a él.
El rápido y exitoso progreso de su carrera profesional atrajo la atención del Emperador Fernando III, cuya buena voluntad  se ganó dedicándole obras musicales (incluyendo una ‘pequeña pieza enigmática') y quién lo ennobleció en 1652, elevándolo a la dignidad de par. En 1662 fue designado protonotario apostólico y notarius juratus por el papa Alejandro VII.

Su autobiografía, "Speculum musico-mortuale" (1672), es de interés como un ejemplo típico de la  forma de pensar Barroca. Megerle fue un compositor muy prolífico: según su propio testimonio escribió unas 2000 obras sacras, la mayoría de las cuales, sin embargo, están perdidas. Johann Caspar Kerll  tenía un alto concepto sobre él, y él mismo alardeaba de que era un 'hombre famoso en el mundo'. Albert lo consideraba igualmente perito como compositor de obras polifónicas y poli corales así como de monodias, y llamó la atención sobre su ocasional  'atrevida síntesis de variadas practicas'. Los cánones de Mergerle, que son documentos importantes de la vida musical de  Salzburgo de mediados del siglo XVII reflejan su predilección por los secretos y las confusiones; una extrema devoción a la Virgen María también es evidente en sus escrituras y música. 

Bajo su nombre sobreviven obras espirituales, principalmente motetes,  Propriumsgesänge, himnos, así como también  misas enteras, de las que se conservan sólo fragmentos, entre ellos las dos impresiones individuales "Ars musica" 1647 y "Psalmodia Jesu et Mariae sacra", 1657. Su colección de composiciones "Ars musica" con 108 obras de carácter religioso, la dedicó en 1647 el príncipe arzobispo de Salzburgo. En 1672 publicó su "Speculum musico-mortuale" (Musicalischer Todtenspiegel),  un libro de devoción en atención a la muerte, con oraciones auto escritas, citas de la Biblia, ilustraciones médicas y representaciones contemporáneas de instrumentos musicales. Se pueden encontrar en él referencias autobiográficas.