En 1717 se trasladó a Bolonia, donde conoció y se casócon la cantante de ópera María Maddalena Buonavia. Continuó viviendo y trabajando en esa ciudad durante los siguientes quince años.

El primer gran éxito crítico de Orlandini fue la ópera "Antigona" quése estrenó en Venecia durante el carnaval de 1718. La obra fue muy popular y disfrutó de presentaciones a lo largo de Europa. En 1719 se hizo miembro de la Accademia Filarmonica. Ese mismo año su intermezzo "Il marito giocatore" (también realizado bajo el título "Serpilla e Bacocco" en algunas producciones posteriores) fue estrenado en Venecia. La obra se convirtió en uno de los dramas musicales más frecuentemente representados del siglo XVIII.

El año 1721 vio dos grandes éxitos de Orlandini. Su ópera "Arsace", una revisión de su ópera "Amore e maestà" de 1715,estrenada en el King’s Theatre en Londres con elogios de la crítica, y su ópera "Nerone", estrenada con gran éxito para la temporada del carnaval en Venecia. Se conocieron ambos trabajos a lo largo de Europa.

Orlandini dejó Bolonia para volver a Florencia en 1732, convirtiéndose en maestro di cappella de la corte de los Medici y de la Basílica di Santa Maria del Fiore. Mientras servía en estos puestos continuó permaneciendo productivo como compositor de  ópera, proporcionando regularmente obras para los teatros La Pergola e Il Cocomero de Florencia. Su última obra escénica fue la commedia per musica "Lo scialacquatore" que estrenó el 14 de septiembre de 1744 en Il Cocomero.

Particularmente conocido por sus más de 50 óperas e intermezzos, fue altamente considerado por los historiadores de música de su tiempo como Francesco Saverio Quadrio, Jean-Benjamín de La Borde y Charles Burney, Orlandini, junto con Vivaldi, es considerado uno de los creadores mayores del nuevo estilo de ópera que dominó la segunda década del siglo XVIII.