La fecha de nacimiento es desconocida: Giovanni Battista Ferrigno la pone en 1597, pero a la luz de la ordenación sacerdotal (1608) se remonta al menos a 1583. Descendia, quizás por la línea materna, de la antigua y noble familia de Tagliavia, condes (luego príncipes) de Castelvetrano, de quienes heredó el segundo apellido.

Alrededor de 1603 fue alumno de Antonio Il Verso, que ese año incluyó un madrigal suyo en su octavo libro de madrigales de cinco partes. Dos años más tarde, un ricercare suyo a dos voces -titulado "Castelvetrano"- fue incluido entre los compuestos por Giovan Battista Cali, que junto con él y otros compañeros de estudios se habían formado en la escuela de Antonio Il Verso (Il primo libro di ricercari a due voci, Venecia, Amadino, 1605). Era un clérigo el 24 de julio de 1606, cuando fue recibido en la Congregación del Oratorio dei Filippini en Palermo, y el 31 de mayo de 1608 fue ordenado sacerdote por el obispo de Cefalú. Se convirtió en miembro de pleno derecho de la orden el 17 de septiembre de 1609, pero la dejó el 31 de mayo de 1613 para pasar al clero secular.

En 1616 fue publicado en Palermo, por Giovan Battista Maringo, su "Primo libro de’ mottetti ad una, due, e tre voci, con uno a quattro variato nel fine"; la dedicatoria (de fecha 1 de abril) es para Antonio d'Aragona e Moncada, duque de Montalto y Príncipe de Paternò, que por la familia paterna (Moncada) había heredado la propensión al mecenazgo musical. La decisión de dedicar a un noble una colección de música sacra en lugar de madrigales se podría haber tomado por una razón: diez años después, el duque y su esposa, Giovanna de la Cerda, se retirarían a un convento abrazando la vida religiosa.

En el verano Palazzotto se fue a Nápoles, en el séquito de don Pedro Téllez Girón, duque de Osuna, que, finalizado el mandato de virrey de Sicilia y a punto de asumir la misma posición en Nápoles, abandonó la isla el 16 de julio. Al noble español dedicó Palazzotto dedicó su primera colección de música secular: los "Madrigali a cinque voci … libro primo", impreso en Nápoles en 1617 por Costantino Vitale. La dedicatoria (6 de noviembre) muestra que el conde había apoyado al músico siciliano, interesándose en su trabajo y enviándole algunos textos para entonar. La colección muestra un salto considerable en la calidad en comparación con los primeros ensayos. "I Madrigali" de 1617 muestran, de hecho, cómo ya en el primer año de estancia en Nápoles el compositor había asimilado las tendencias estilísticas propias de ese ambiente musical; el poder expresivo se confía principalmente al cromatismo, lo que crea sonoridad ahora mordente ahora lánguida en completo acuerdo con el texto poético. Los autores conocidos de los textos madrigalisticos aquí entonados son Battista y Alessandro Guarini y Giovan Battista Marino.

En el verano de 1620 el duque de Osuna fue acusado de conspiración con la República de Venecia contra Felipe III y destituido del cargo virreinal (cuatro años más tarde terminaría sus días en prisión en España). Así perdido el apoyo del poderoso mecenas, Palazzotto regresó a Sicilia: en Palermo, siempre por la editora Maringo, apareció en 1620 el "Secondo libro di Madrigali a cinque voci". La dedicatoria (1 de julio) es para Salvatore Requesens, de la rama de los principes de Pantelleria y su cuñado casado con Giovanna Gaetani Tagliavia. Entre los 21 madrigales de la colección, los pocos no identificados son de Battista Guarini, Pietro Petracci, Ridolfo Arlotti y Giovan Battista Strozzi. La colección también contiene una pieza del músico genovés Giovanni Battista Moat.

Una laguna de cerca de un decenio esconde los eventos biograficos del compositor siciliano. Sabemos por lo menos que en 1628 publicò en Venecia un libro de “Canzoni da sonare a quattro voci” y uno de “Concerti musicali a due, tre e quattro voci”, conocidos solamente a través de un catalogo holandés de libros del año 1639. Estaba en Messina a fines de 1631, momento en el cual se había graduado en teología. Ese año publicò en esa ciudad por el editor Pietro Brea –exibiendo en el frontispicio el reciente titulo de 'dottore'– otra colección de motetes concertati, las “Sacre canzoni musicali a due, tre, quattro e cinque voci”, dedicada a Antonio Pagano baron de San Domenico (Messina, 21 de noviembre). La antología es declarada como 'libro terzo, opera ottava': la referencia implicita es a los “Mottetti” de 1616 y, se presume, a los perdidos “Concerti” de 1628.

En 1632 se imprimieron otras dos colecciones: los "Madrigali concertati a tre voci libro terzo opera 9" (perdidosi) y las "Messe brevi concertate a otto voci … opera decima", ambas por el editor Ottavio Beltrano en Nápoles. Esta última colección está dedicada a Don Ottavio Branciforte, que recientemente había sido nombrado obispo de Cefalu, ciudad en la que Palazzotto vivió durante cinco años, entre 1633 y 1638, en calidad de archidiácono y examinador sinodal en la catedral de Cefalú. Probablemente en este período Palazzotto tuvo como discípulo a su coterráneo Francesco Di Maggio, quien en 1670 publicó en Milán una colección de motetes ("Sacra armonia di musicali concenti… con una messa a 5 concertata, fratelli Camagni").

Quince años más tarde, entre los nombres que figuran en un documento de fecha 1 de diciembre de 1653 conservado en el Archivo de Estado de Palermo, donde los padres teatinos la iglesia de San Giuseppe de Palermo concedían a la corporación de músicos de la ciudad una capilla con derecho a la sepultura, el de Giuseppe Palazzotto Tagliavia está marcado con una cruz, signo de que en ese momento ya no estaba vivo .
Palazzotto fue, junto con Sigismondo d'India, uno de los dos más importantes músicos sicilianos de su generación y fue el más importante compositor activo en Sicilia en su época. Sus madrigales están entre los mejores de ese período. Además de las habilidades de contrapunto que adquirió de Il Verso, hizo uso fructífero de su conocimiento del cromatismo de Gesualdo y de la seconda pratica de Monteverdi; su intensivo, notable uso de la disonancia puede haber derivado de Pari. Cada pieza está concebida como una unidad orgánica en relación con el plan tonal y con los contrastes rítmicos y armónicos entre las sutiles y claramente caracterizadas secciones. No obstante, conciliando la tradición del madrigal como música de cámara doméstica con el ideal del concierto barroco, Palazzotto anunciaba en el prólogo de su primer libro (1617) que había estado ansioso no sólo de 'hacer cantar bien todas las partes para que cada cantante pudiera disfrutar de lo que está cantando', sino también para incluir 'muchas cosas ... que un buen cantante haría por su propia voluntad y por lo tanto ... para mostrar las emociones más fácilmente, que debe ser el verdadero objetivo del músico.

En la música sacra también, después de Monteverdi, desarrolló, a través de sonoridades verdaderamente barrocas y contrastes, el tipo de concierto sacro de Gabrieli , que debe de haber aprendido con Il Verso. La música de Palazzotto, rica en flexibilidad, florida melodía, impecable en contrapunto, variada en armonía y audaz en sus modulaciones y en el uso llamativo del cromatismo, efectivamente 'mueve los sentimientos' poderosamente y es una de las mejores producidas en Italia en la primera mitad del siglo XVII. Palazzotto fue un compositor prolífico y de reconocida experiencia e ingenio, autor de al menos diez colecciones de música sacra y profana, de las cuales sólo cinco se conservan.