Estudió probablemente primero bajo su padre, el compositor y maestro Alessandro Scarlatti. Otros compositores que pueden haber sido sus maestros tempranos incluyen a Gaetano Greco, Francesco Gasparini y Bernardo Pasquini, todos los cuales parecen haber influido en su estilo musical. Se hizo compositor y organista en la capilla real en Nápoles en 1701. Revisó en 1704 la ópera "Irene" de Carlo Francesco Pollarolo para la representación  en Nápoles. Poco después de esto su padre  lo envió a Venecia; ningún registro existe de sus siguientes cuatro años.

En 1705 se traslada a Venecia. Allí conocerá a Haendel, Corelli y Gasparini, y poco más tarde, en 1709, se instala en Roma al servicio de la desterrada reina polaca Marie Casimire, donde conoció a Thomas Roseingrave, que después llevó a Londres la entusiasta  recepción de las sonatas del compositor. Scarlatti era también un clavicordista eminente: hay una historia de un ensayo de habilidad con George Frederic Haendel en el palacio del cardenal Ottoboni en Roma donde fue juzgado posiblemente superior a Haendel en ese instrumento, aunque inferior en el órgano. Tarde en su vida, se le escuchó con frecuencia manifestar su veneración al hablar de la habilidad de Haendel.

Edición discográfica de obras de Domenico Scarlatti

En Roma, Scarlatti compuso varias óperas para el teatro privado de la reina Casimire. Fue maestro di cappella en San Pedro desde 1715 a 1719, y en sus últimos años fue a Londres para dirigir su ópera "Narciso" en el Teatro del Rey.

Domenico Scarlatti llegó a Lisboa el 29 de noviembre de 1719 y allí enseñó música a la princesa portuguesa María Magdalena Barbara. Dejó Lisboa el 28 de enero de 1727 para Roma, donde se casó con María Caterina Gentili el 6 de mayo de 1728. En 1729 se trasladó a Sevilla, donde se queda durante cuatro años y aprende Flamenco. En 1733 fue a Madrid como maestro de música de la Princesa María Barbara, que se había casado en la casa real española con Fernando VI. Cuando la Princesa se hizo Reina de España, Scarlatti permaneció en el país durante veinticinco años, donde tuvo cinco hijos. Después de la muerte de su esposa en 1742 se casó con una española, Anastasia Maxarti Ximenes. Entre sus composiciones durante su tiempo en Madrid hay varias de las 555 sonatas para teclado por las que es mejor conocido.

Scarlatti fue amigo del cantante castrato Farinelli, un compatriota napolitano que también gozaba del patrocinio real en Madrid.  Domenico Scarlatti murió en Madrid el 23 de julio de 1757 a los 71 años. Su residencia en la Calle Leganitos está señalada con una placa histórica, y sus descendientes todavía viven en Madrid.

Sólo un fragmento pequeño de las composiciones de Scarlatti se publicó durante su vida; el propio Scarlatti parece haber vigilado la publicación en 1738 de la colección más famosa, sus 30 Essercizi. Éstos fueron recibidos con éxtasis a lo largo de Europa, y liderados por el Dr. Charles Burney, el mayor escritor de música inglés del decimoctavo siglo.

Las muchas sonatas que quedaron inéditas durante la vida de Scarlatti, han aparecido impresas irregularmente en los dos y medio siglos posteriores. Scarlatti, sin embargo, ha atraído a admiradores notables, incluyendo a Frédéric Chopin, Johannes Brahms, Béla Bartók, Dmitri Shostakovich, Heinrich Schenker y Vladimir Horowitz. La escuela rusa de piano ha liderado las sonatas de Doménico Scarlatti particularmente.

Las 555 sonatas para teclado de Scarlatti son de un movimiento, principalmente en forma binaria, y están casi todas pensadas para el clavicordio (hay cuatro para órgano y algunas donde Scarlatti propone un grupo instrumental pequeño). La técnica moderna del pianoforte debe mucho a su influencia. Algunas de ellas despliegan audacia armónica en su uso de disonancias, y también modulaciones originales en las llaves remotas.

En su música se aprecia la influencia de la música folclórica ibérica (portuguesa y española). Un ejemplo es el uso de Scarlatti del modo Frigio y otras inflexiones tonales más o menos ajenas al arte de la música europea. También algunas de las figuraciones y disonancias de Scarlatti son como para guitarra.

Es clasificado cronológicamente como un compositor Barroco, aunque su música fue influyente en el desarrollo del estilo Clásico.