Era hijo de padres pobres, de apellido Fuchs (que significa zorro). Como resultado de su pobreza sólo pudo asistir a la pequeña Lateinschule de su pueblo, donde fue alumno de Johann Steuerlein. Junto con uno de sus hermanos, Melchior latinizó el apellido familiar, Fuchs, pero no obstante de vez en cuando usó esa forma. En 1588 estaba en Speyer como compañero alumno de Christoph Thomas Walliser, a quien instruyó en los elementos de la música poética, y estuvo allí de nuevo en 1589, cuando se casó. Ese año fue nombrado, por recomendación del predicador de Wasungen A. Scherdiger y a pesar de no haber asistido a una universidad, en un puesto como maestro supernumerario de latín en la Lateinschule de la cercana Schleusingen, la antigua residencia de los condes de Henneberg (que habían dejado de existir en 1583).

Frontispicio de "Das Leiden und Sterben Unsers Herrn Erlösers  Jesu Christi, aus dem heiligen Evangelisten Matthäo" de Melchior Volpius - 1613

Generalmente era mencionado, sin embargo, como ‘compositor', porque ya se había distinguido como tal en Wasungen en la esfera de música de iglesia. Su sueldo en Schleusingen fue al principio sumamente modesto, y sólo subió ligeramente aun después de que consiguió un nombramiento permanente en la calidad más baja de profesor en 1592 y tuvo que asumir deberes de Kantor. Le exigieron escribir música para el servicio luterano, especialmente motetes e himnos.

Mientras estaba en Schleusingen sin duda conoció las tres Pasiones de Jacob Meiland, que sobrevive en manuscritos copiadas allí entre 1567 y 1570, porque su propia "Pasión según San Mateo" está influenciada por ellas. Desde 1596 hasta su muerte fue Kantor municipal y maestro en la Lateinschule de Weimar. 

Vulpius fue un prolífico compositor con casi 200 motetes y unos 400 himnos y piezas similares a su haber, para no mencionar varias otras obras, y también fue muy popular, como lo demuestran la segunda y últimas ediciones de algunas de sus publicaciones y la aparición de sus obras en antologías del siglo XVII.   Floreció hacia el final del periodo en que el motete era preeminente, en un momento que en el contexto del Luteranismo vio una transición del latín al motete alemán. Escribió toda su música para los servicios luteranos, y permaneció impenetrable a los cambios estilísticos asociados con el desarrollo del continuo.

Edición discográfica de "Cantionum sacrarum" de Melchior Vulpius

Sus tres libros de "Latin Cantiones sacrae", los dos primeros de los cuales son sus obras existentes más antiguas, revelan la influencia de la época de Lassus y de la polifonía veneciana. Las piezas en ellos son poco originales, pero muchas son indiscutiblemente atractivas. Históricamente más importante, aunque intrínsecamente menos, son sus "Protestant Sprüche" para el año de la iglesia (1612), las primeras colecciones de su tipo para cuatro voces (aunque hay piezas para más voces hacia el final del segundo libro); ellos complementan así los volúmenes para cinco y seis voces de Andreas Raselius (1594) y Christoph Demantius (1610) respectivamente.

Aunque Vulpius no recibió la educación académica que disfrutó la mayoría de los Kantors luteranos del siglo XVII, se mantuvo sin embargo en la más alta consideración durante su vida, y tuvo algún éxito como escritor así como compositor. Su publicación más solicitada fue su edición extendida del  enormemente popular "Compendiolum musicae" de Heinrich Faber (1548), que, como la versión original, pasó por numerosas ediciones. 

Es el compositor más importante de himno protestantes de su tiempo en Alemania y uno de los más productivos y populares compositores luteranos menores.