Desde 1707 estudió en Florencia, probablemente con Giovanni Maria Casini, bajo el patronato de Cosme de Médicis, Gran Duque de Toscana. Durante un breve período, estudió en Nápoles con Alessandro Scarlatti, para trasladarse luego a Bolonia, donde trabajó a las órdenes del padre Felipe Lavinio Vannucci. En 1709 completó su formación musical con Bernardo Pasquini en Roma por poco tiempo, hasta la muerte de este último. Luego permaneció en la ciudad, donde ocupó varios cargos, el más importante de los cuales fue como organista de la Chiesa del Gesú.

En 1716, merced al presunto apoyo económico de María Teresa Strozzi, princesa de Forano, se efectuó la primera edición de sus "Sonate d'Intavolatura per órgano e cimbalo", momento en que Zipoli era uno de los muchos compositores respetados de Roma. Durante los primeros meses de 1716, Zipoli viajó a Sevilla, donde ingresó directamente en la Provincia jesuítica del Paraguay el 1 de julio y comenzó su noviciado. Se trasladó a Sudamérica durante el año siguiente, estableciéndose en Córdoba (Argentina). Allí completó sus estudios en teología y filosofía, como preparación para ser ordenado sacerdote. Debido a que la sede obispal de Córdoba se encontraba vacante, la ceremonia nunca se realizó.

Durante ocho años y cinco meses permaneció activo en Córdoba, capital de la provincia jesuítica del Paraguay, y compuso una cierta cantidad de música que luego se enviaba, por medio de emisarios, a los treinta pueblos que formaban parte de las Reducciones. Falleció en 1726 debido a una enfermedad infecciosa de origen desconocido. Aunque se la ha identificado como tuberculosis, no existe ninguna prueba al respecto. Sus cenizas se encuentran guardadas en una urna en la antigua iglesia jesuita de Santa Catalina, en las montañas de la provincia de Córdoba (Argentina).

Cuando España ordenó la expulsión de los jesuitas, en 1767, la mayor parte de sus composiciones permanecieron en los pueblos, y finalmente se perdieron cuando se destruyeron los mismos.

Contemporáneo de Bach, Haendel y Scarlatti, es difícil comprender cabalmente la vida y el legado de Zipoli fuera del contexto histórico de la época colonial. Para la historia de la música europea, luego de la publicación de su obra en 1616, Domenico Zipoli "desaparece" del escenario cultural, y teniendo en cuenta las limitaciones mediáticas e informativas de la época, la "ausencia" de Zipoli fue total. Tanto es así, que hasta ya avanzado el siglo XX todavía se dudaba si "cierto hermano jesuita llamado Domingo Zipoli" tenía alguna relación con el autor europeo de las sonatas para órgano y cémbalo, su obra europea más conocida. Las razones de este salto cultural permanecerán para siempre en la sombra. Es altamente posible, sin embargo, que Zipoli haya sufrido una crisis religiosa, y haya decidido ofrendar lo mejor de sí —la música— a Dios. Dada la fama musical y religiosa que tenían las reducciones jesuíticas de guaraníes, es comprensible que haya decidido ingresar en la Compañía de Jesús y viajar a Sudamérica a fin de convertirse en misionero.

En 1941, el musicólogo uruguayo Lauro Ayestarán propuso, por primera vez, que el hermano jesuita Domingo Zipoli y el compositor italiano del mismo nombre eran la misma persona. Veinte años más tarde, y tras sonado debate, la propuesta fue aceptada. Mientras, el historiador jesuita Guillermo Furlong y el estudioso alemán Francisco Curt Lange se ocuparon activamente de la vida y obra de Zipoli. Fue recientemente, en 1959, que el musicólogo estadounidense Robert Stevenson halló en Sucre, Bolivia, copias de una misa en Fa Mayor atribuida a Zipoli y copiada en Potosí en 1784, probablemente a partir de fuentes jesuíticas locales. (Hoy sabemos que esta obra es en realidad un arreglo local basado en otras dos misas del compositor, que aparecieron posteriormente). En 1968, el musicólogo chileno Samuel Claro visitó el pueblo de San Ignacio de Moxos (Beni, Bolivia), donde halló una “Letanía Lauretana” y un “Tantum Ergo” de Zipoli. En 1972, en las otrora reducciones de San Rafael y Santa Ana, Chiquitos, Bolivia, el arquitecto Hans Roth encontró el archivo musical de ambas poblaciones, que comprendía unos 2500 folios, que hoy forman el "Archivo Musical de Chiquitos", sito en Concepción de Ñuflo de Chávez (Bolivia). Allí fue descubierto el grueso de la obra de Zipoli conservada en América Latina, incluyendo dos misas, dos salmos, cuatro himnos, cinco antífonas y otras obras.

Zípoli está considerado como el compositor europeo más famoso que haya viajado a América durante la época colonial, y también el músico más dotado que haya contribuido con las misiones jesuíticas en el continente.

La música de Zipoli en su período americano está teñida de un carácter en apariencia distinto al de la producción europea. Es posible que el compositor haya adaptado su estilo a la tradición jesuítica local de las misiones, de raíz española y tronco italo-germánico. Asimismo, parece haber estado escribiendo para un público no familiarizado con las convenciones formales y expresivas europeas de la época: busca el efecto directo sin pérdida expresiva, y apela a la sencillez del ensamble sin desmedro del virtuosismo individual.