Hijo de Nicola Mancini y de Ippolita Squillace. Tal vez recibió sus primeras lecciones de música de su padre, un buen organista que murió prematuramente (1681). A la muerte de Nicola, Francesco fue confiado a su abuelo paterno, Giuseppe, que en 1688 le hizo empezar (o tal vez continuar) los estudios de órgano en el Conservatorio de la Pietà dei Turchini, donde Mancini asistió a los cursos de Francesco Provenzale y Gennaro Ursino. Después de completar sus estudios, desde 1694 Mancini asumió la obligación de servir durante al menos seis años al establecimiento como organista; al término del período comenzó, alrededor de 1700 (tal vez 1702), su carrera en la Capilla Real.

El debut de Mancini como compositor se puede datar en la última década del siglo XVII. En los años noventa salió la primera cantata fechada, y en enero de 1696 el drama musical "Il nodo sciolto e ligato dall'affetto". De 1698 es el primer oratorio conocido: "Dolorose canzoni", ejecutado en Nápoles en la congregación de Santo Spirito di Palazzo. La producción de oratorios de Mancini tuvo una cierta consistencia y una buena difusión: hubo estrenos o réplicas en Nápoles, Roma, Palermo, Florencia, Urbino, así como inserciones de arias de Mancini en pastichos florentinos. Quedan solamente los libretos, con excepción de la última, "Il zelo animato", que no puede ser considerada representativa porque fue concebida como un ejercicio para los niños del conservatorio, y también bastante inusual en el argumento respecto de los otros libretos. En 1702 Mancini comenzó con "Ariovisto" la producción regular de partituras de ópera para los teatros napolitanos. En diciembre de 1703 concursó sin éxito al cargo de maestro di cappella en la capilla real; en el otoño de 1704 consiguió el puesto de primer organista en la misma institución, el primer paso para aspirar a puestos de mayor compromiso. Hasta 1706 Mancini compuso una ópera por año.

Edición discográfica con obras de Francesco Mancini

En julio de 1707 la situación política en el Reino de Nápoles (bajo el dominio español) cambió drásticamente, con el asentamiento de los austriacos en la capital. Mancini se puso a la cabeza de la facción pro-austríaca de la Capilla Real y se precipitó a recibir a los vencedores con un "Te Deum". Aprovechando la ausencia temporal del maestro encargado, Alessandro Scarlatti, el 5 de diciembre Mancini obtuvo la promoción a primer maestro. Scarlatti no estaba, sin embargo, dispuesto a sufrir tal 'robo', y en diciembre de 1708 consiguió hacerse reintegrar por el nuevo virrey, V. Grimani; Mancini fue rebajado a vice-maestro, manteniendo sin embargo el salario de 35 ducados (en 1718 obtuvo la garantía de que sucedería a Scarlatti). Bajo la dirección de Mancini el conjunto de la capilla había alcanzado 38 elementos. Mancini había conseguido sin embargo un progreso de carrera profesional en comparación con 1704; en años posteriores continuó trabajando para la sucesión a Scarlatti, que le fue concedida en 1718. Su posición estaba ahora bien consolidada, y continuó produciendo regularmente óperas y adaptaciones para los teatros de la ciudad.

Con la llegada de los Habsburgo, el repertorio napolitano comenzó a mezclarse con lo vienés; en los primeros años de la Nápoles austriaca Mancini puso música a libretos ya cantados por otros para la corte de los Habsburgo, así como se encargó de la adaptación al estilo napolitano de partituras de origen vienés, añadiendo escenas cómicas y sustituyendo arias. En particular, el Mancini volvió sobre textos musicales para Viena de Giovanni Bononcini: "Turno Aricino" (1708) y "Mario fuggitivo" (1710) fueron reentonadas como nuevas, mientras "Abdolomino" fue adaptada en 1711. El canal vienés sin embargo no era el único del cual Nápoles recibía libretos y partituras: un caso interesante es la adaptación por parte de Mancini de la "Agrippina" de George Fridrick Haendel (Venecia, 1709), recuperada en 1713 mediante la introducción de escenas bufas y la sustitución de un gran número de arias; la partitura se ha perdido.

En los años en que fue vice de Scarlatti, Mancini solicitó diversos permisos para ir a Roma, el segundo polo de sus actividades, donde fueron ejecutados los pocos estrenos de ópera no napolitanos y se le encargaron cantatas y música sacra. El 11 de mayo de 1720 Mancini fue elegido Director del Conservatorio napolitano de Santa Maria di Loreto, asignación desafiante, que tuvo un impacto importante en la siguiente generación (entre sus estudiantes D. Perez) con la maduración del proceso de clarificación de la escritura en dirección galante, que se aprecia en Mancini a partir de la primera década del siglo XVIII.

Hasta donde se sabe, la primera composición de Mancini fue la ópera pastoral "Il nodo sciolto e ligato dall'affetto", escrita para Roma. Desde 1702 en adelante Mancini trabajó casi continuamente componiendo y haciendo arreglos de óperas. Su período más productivo fue cuando era el ayudante de Scarlatti; su producción disminuyó luego de sus nombramientos como Director de Santa María di Loreto y luego como maestro de la capilla real. Aunque Mancini compuso serenatas, piezas para ocasiones especiales y cantatas a lo largo de su vida, sus oratorios se concentran en el periodo 1698–1708, con varias excepciones más tarde, incluyendo sus últimos oratorios, "Il zelo animato", que parece haber sido pensado como un ejercicio para sus alumnos de Santa María di Loreto.

La contribución de Mancini a la música sacra fue considerable, y la amplia distribución de su música en bibliotecas a lo largo de Europa es un reflejo de su popularidad. La música instrumental no fue principal preocupación de Mancini, y las obras que quedan parecen haber sido pensadas para fines didácticos (por ejemplo las dos toccatas para clavicordio). La ópera representa un importante núcleo en el catálogo de Mancini, y está bien documentada a través de las partituras. De este modo se puede analizar, aunque con lagunas, el proceso que, desde el comienzo todavía muy ligado al estilo de Scarlatti (la primera partitura sobreviviente es la de "Gli amanti generosi", 1705), conduce a las grandes arias del "Demofoonte" (1735), pasticho de Metastasio al que Mancini contribuyó con seis arias junto a Domenico Sarro y Leonardo Leo.

El estilo operístico de Mancini está marcado por un gran lirismo, muy eficaz en la parte patética y con un gusto decidido por la dosificación de los recursos instrumnentales, por lo general anotados cuidadosamente en la partitura, así como la intensidad de los efectos armónicos, hábilmente colocado para connotar tanto la dimensión vertical, como la horizontal de la escritura. Mención merece también el talento cómico de Mancini, liquidado a veces apresuradamente, puesto que a menudo fue llamado para añadir escenas cómicas al repertorio de importación en forma urgente.

En veinte años de servicio como vice-maestro Mancini cultivó al margen de sus compromisos con la Capilla Real una serie de contactos, primero con las numerosas cofradías que promovían una intensa actividad devocional y de celebración acompañada de música ltúrgica o para-litúrgica y de oratorios. Los directivos de la Capilla Real eran normalmente llamados a componer para las fraternidades; además, de la congregación de músicos con sede en Santa Maria la Nova Mancini fue uno de los gobernadores, por lo tanto, un miembro efectivo. Incluso los contactos con los Hermanos y Monte de Santa Cecilia, cuyo aferente eran los músicos de la corte, debían ser bastante regulares. Ocasiones subrayadas por la música sacra de gran solemnidad, a menudo con más coros, eran por ejemplo las fiestas de Santa Cecilia, San Casimiro y San Juan Capistrano, protectores de la música y de las congregaciones de músicos, en las que Mancini participó en el curso de los años como director de la música y compositor de misas, vísperas y Te Deum (que por desgracia aún permanecen sin identificar). Otra congregación con la que Mancini pudo haber tenido una relación cercana es la de Ss. Rosario en la iglesia del Ss. Rosario di Palazzo, puesto que de tres oratorios ejecutados en ella, dos fueron confiados a él ("L'Arca del testamento in Gerico", 1704, y "L'umanità difesa", 1707).

Mancini compuso al menos cuatro serenatas y dio una contribución sustancial al género de la cantata de cámara; su producción total abarca alrededor de 200 cantatas solistas, muchas cantada a dos voces y alguns cantatas para más voces con sólo bajo continuo o instrumentos concertantes. Los textos son anónimos, con excepción de un par de cantatas atribuidas al cardenal B. Pamphili. Las pocas fechas ciertas sitúan la mayoría de tales composiciones entre los años diez y veinte del siglo XVIII; la única cantata verdaderamente tardía, al parecer, es "Solitudini care", de 1736; sin embargo la fecha es dudosa, porque después de 1735 la capacidad de producción de Mancini cayó drásticamente.

Un legado de Mancini, modesto, pero significativo cuantitativa y cualitativamente, es el de la música instrumental. Quedan sólo unos pocos rastros de las tocatas para teclado (escritas con fines didácticos), que iban a ser parte de un corpus más amplio dado el largo compromiso de Mancini con la enseñanza. La colección de sonatas para flauta, publicada en Londres en los años veinte es notable, mereciendo incluso una segunda edición editado por F. Geminiani; las sonatas para flauta y cuerdas aparecen en un manuscrito antológico unto a composiciones de Sarro, A. Scarlatti y otros maestros napolitanos.

En octubre de 1725 murió Scarlatti y M, como se estaba previsto, lo sucedió como jefe de la Capilla Real. La turbulencia de la primera mitad del siglo XVIII tocó de cerca a Mancini: en 1734, pasada Nápoles a los Borbones, Mancini compuso Te Deum para los nuevos patrones. Los rangos de la capilla real no fueron alterados por la llegada del nuevo poder político, y Mancini permaneció firmemente en su puesto; a principios de 1735 contribuyó a la mencionada "Demofoonte", cuyas arias son un punto de determinante de su estilo maduro. En 1735 Mancini quedó paralizado, probablemente como resultado de un golpe apoplético, y nunca volvió completamente a sus actividades; el 1 de septiembre fue reemplazado en la dirección del conservatorio por D. Fischietti. Murió en Nápoles dos años más tarde, y fue enterrado en San Nicola della Carità.